嗎替麥考酚酯聯合潑尼松治療紫癜性腎炎的療效分析

蘇達永 李旺輝 張 瑤

1 廣州開發區醫院兒科(廣州510730)2 廣州市第一人民醫院兒科(廣州510180)

過敏性紫癜性腎炎(henoch-schonlein purpuranephitis，HSPN),簡稱紫癜性腎炎，是以壞死性小血管炎為主要病變的免疫性疾病[1]，臨床以皮膚紫癜、腹痛、關節炎、便血及腎功能損害為特征，可伴有不同程度的腎臟損害，腎臟受累主要表現為血尿和蛋白尿，部分重癥患者可造成腎功能衰竭。主要見于 10 歲以下兒童，發病率男性多于女性[2-3]。近年來，兒童患紫癜性腎炎逐年上升，且紫癜性腎炎容易反復發作，單純用激素治療效果不好[4]，難以獲得較好的療效。為此我們觀察2016年2月—2018年2月診斷為過敏性紫癜性腎炎36例，我們對診斷為紫癜性腎炎患兒治療方案上采用嗎替麥考酚酯(MMF)聯合激素潑尼松治療，在臨床治療效果上取得滿意效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016 年2月—2018年2月在廣州開發區醫院兒科和廣州市第一人民醫院兒科收治的紫癜性腎炎患者36例，全部患者符合兒科紫癜性腎炎診治循證指南中相關診斷標準[5]。紫癜性腎炎患兒根據治療分為兩組，聯合組和對照組，每組18例。聯合組采用嗎替麥考酚酯和潑尼松治療，對照組采用潑尼松治療。聯合組男7例，女11例，年齡3～12歲，病程2～6個月，平均(3.08±2.16)個月。對照組男8例，女10例，年齡3～12 歲，病程 3～6個月，平均(3.67±2.32)個月。兩組病程時間長短對比、男女比例、年齡，差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性，本研究征得患兒監護人知情同意并簽署知情同意書,同時獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

①過敏性紫癜或紫癜消退后半年內出現蛋白尿或血尿；其中血尿和蛋白尿的診斷標準分別為：血尿：肉眼血尿或1周內3次鏡下血尿≥紅細胞3個/高倍視野。蛋白尿：1周內3次尿常規定性尿蛋白陽性；24 h尿蛋白定量>150 mg或尿蛋白/肌酐>0.2 μmol/L；1周內3次尿微量蛋白高于正常值。(滿足以上任一項者)。

②臨床分型均為腎病綜合征型。③紫癜性腎炎的腎臟病理診斷見兒童紫癜性腎炎診治循證指南中的病理分級，診斷標準與HSPN 相符[5]，病理分型均為Ⅱ到Ⅳ級；除去血管炎、紅斑狼瘡等疾病所致腎臟損害。

1.3 治療方法

兩組均給予常規臨床治療，如抗過敏治療，開瑞坦和雙嘧達莫等藥物治療，并且飲食避免魚蝦蛋奶攝入。對照組18例：全部患者給予潑尼松片治療，劑量為2 mg/(kg·d),連續治療4～8周后，開始逐漸減量，總共治療3～6個月。兩組患者潑尼松片的劑量及使用方法無差異。聯合組: 在使用潑尼松片的同時給予嗎替麥考酚酯(Mycophenolate Mofetil，規格: 250 mg) 聯合治療，初始劑量為20～30 mg/(kg·d)，每日2次，餐前或餐后2 h服用，間隔12 h，連續治療4 ～ 8 周，以后逐漸減量，并且在治療過程中嚴密觀察藥物等并發癥及不良反應，連續治療12個月。

1.4 藥物不良反應

潑尼松藥物引起的副作用，白細胞升高，消化道出血，消化道潰瘍和柯興綜合征。長期大量服用激素引起柯興氏征，主要表現為：向心性肥胖、滿月臉、水牛背、骨質疏松。誘發或加重感染或使體內潛在病灶擴散。 誘發或加重胃、十二指腸潰瘍等。嗎替麥考酚酯有抑制免疫功能的作用，主要不良反應包括腹瀉、白細胞減少、膿毒癥和嘔吐，有可能會增加感染的機率[6]。

1.5 療效判斷

①完全緩解: 臨床主要癥狀消失，無血尿，血白蛋白 (ALB) >35 g/L,24 h 尿蛋白定量<0.5 g/L，腎功能恢復正常；②部分緩解，臨床主要癥狀改善，腎功能改善，尿蛋白、血紅細胞降低、膽固醇降低，血清ALB升高；③無效，臨床癥狀無改善，腎功能、尿蛋白、膽固醇、血白蛋白無好轉。總有效率=(痊愈+好轉)例數/總例數×100%。

1.6 觀察指標

于治療前后進行血尿常規檢測，運用堿性苦味酸法檢測血肌酐(Scr) 水平；運用雙縮脲比色法檢測24 h 尿蛋白定量水平；運用透射比濁法檢測總膽固醇(Chol)；采用溴甲酷綠法檢測血白蛋白(ALB)水平。

1.7 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組治療療效比較

聯合組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(Z=-2.461，P= 0.014),見表1。

表1 兩組紫癜性腎炎患者療效比較[例(%) ]

注: 2 組比較，Z=-2.461，P= 0.014

2.2 兩組實驗室指標比較

對治療前后兩組的各指標均數進行比較，結果可見，聯合組治療前后的各指標均數差異均有統計學意義(P<0.001)。治療前兩組的24 h 尿蛋白定量、Scr、Chol、ALB差異均無統計學意義(t分別為0.274、- 0.215、- 0.415、- 0.368，P分別為0.786、0.831、0.680、0.715)。治療后兩組的24 h 尿蛋白定量、Scr、Chol、ALB差異均有統計學意義(t分別為-3.195、2.880、-3.932、3.237，P分別為0.003、0.007、<0.001、0.003)。 聯合組治療優于對照組。見表2。

表2兩組紫癜性腎炎患者 24 h 尿蛋白定量、Scr、Chol、ALB變化 n=18

注：與對照組治療后比較：(at分別為-3.195、2.880、-3.932、3.237，均P<0．05)

2.2 不良反應

聯合組有2例出現嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，予以補液等處理后緩解。1 例出現粒細胞減少，未用藥物干預，本組無患兒退出治療。對照組有2例輕度胃腸道反應，予以對癥處理后緩解，有2例出現向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多毛等但不影響治療。

3 討 論

目前，臨床上對于過敏性紫癜性腎炎的具體發病機制，還沒有明確的定論，臨床認為，紫癜性腎炎作為過敏性紫癜的一種并發疾病，其發病與機體免疫關系密切[7]。臨床上對于過敏性紫癜性腎炎的治療主要以控制免疫及炎癥反應，減輕腎小球系膜增生以及緩解腎臟纖維化為主[8-9]。潑尼松是治療紫癜性腎炎的一線用藥之一，主要為抑制炎癥反應，使炎癥反應減輕，使有害抗體形成減少，改善紫癜性腎炎的癥狀，緩解腎小球纖維化進行，進而保護腎臟功能[10]。

嗎替麥考酚酯(MMF)是一種新型的抗代謝類免疫抑制劑，能特異性地抑制淋巴細胞嘌呤從頭合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酶酸(IMPDH)的活性，對其他細胞的鳥嘌呤核苷酸補救合成途徑影響較小，因而具有強大的抑制淋巴細胞增殖的作用。較之傳統的免疫抑制劑，嗎替麥考酚酯具有耐受性好、無肝腎毒性、骨髓抑制弱、口服用藥治療依從性好等優點。在本研究中，應用嗎替麥考酚酯聯合激素治療的患者均未出現肝腎損害、血三系下降等嚴重不良反應。另外，嗎替麥考酚酯對已經發生的免疫性炎癥也有較強的抑制作用[14]。嗎替麥考酚酯通過抑制免疫炎癥反應，顯著抑制腎小球系膜細胞的增殖，減少腎小球的損傷。嗎替麥考酚酯還可阻斷動脈血管成纖維細胞、平滑肌細胞、內皮細胞的增生，對腎臟血管炎性病變起治療作用，降低細胞在慢性炎癥部位的聚集，最終減輕血管內皮的損傷，從而達到降低尿蛋白保護腎功能的目的[11]。嗎替麥考酚酯在臨床中的應用越來越廣泛，在其它免疫性腎臟疾病如免疫性血管炎、狼瘡性腎炎、IgA 腎病等疾病中的療效越來越得到肯定。

根據國內紫癜性腎炎診治指南方案中對于紫癜性腎炎臨床分型為腎病綜合征型或病理為新月體性紫癜性腎炎患兒應用有激素聯合環磷酰胺治療。在應用環磷酰胺治療過程中，容易出現骨髓抑制、胃腸道反應、出血性膀胱炎等不良反應，在遠期不良反應中有可能抑制性腺及誘發腫瘤等[12]，因此引起患兒家屬的憂慮，從而依從性差延誤治療。目前患兒臨床癥狀及病理損傷較重，均常規使用糖皮質激素治療，而且多傾向于激素聯合免疫抑制劑治療[13]，其中療效肯定。并且國內研究顯示，激素聯合其他免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯、環孢素A、霉酚酸酯、他克莫司和硫唑嘌呤等亦有明顯療效。國內有多家報道糖皮質激素聯合環孢素A治療的，在腎病水平蛋白尿患兒若對潑尼松和環磷酰胺耐藥時可以加用環孢素A，明顯降低蛋白尿。在國外多家報道糖皮質激素聯合硫唑嘌呤治療，近年來我國較少。除了聯合免疫抑制劑治療外，日本及國內還有關于激素聯合咪唑立賓治療，但為小樣本試驗[14]。本研究結果顯示，嗎替麥考酚酯聯合潑尼松對紫癜性腎炎的緩解率顯著高于對照組的緩解率。嗎替麥考酚酯能有效改善尿蛋白，降低膽固醇水平。患兒對嗎替麥考酚酯有較好的耐受性，本文患兒均未出現嚴重的不良反應，且避免了遠期不良反應。

總之，嗎替麥考酚酯聯合潑尼松治療紫癜性腎炎腎病綜合征型有明確效果，并且副作用小，患者的依從性高，安全性高，在臨床治療上有探討價值，值得臨床推廣應用。但本研究樣本量少，隨訪時間短，病理分型不夠細，應加強研究數量及細化腎臟病理分型，進一步了解疾病的治療與轉歸。