國產聚乙二醇化干擾素α治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效研究*

袁春暉，李春雨，李紅麗，趙紅娜，王文紅，孟慶旭，張中學

研究發現，CHB患者肝病進展程度往往與血清HBV DNA載量相關[1，2]。因此，治療HBV感染時應以抑制HBV持續復制為主要目的[3]。聚乙二醇化干擾素α（peg-IFN-α）具有免疫調節和抗病毒作用，療程肯定，病毒學應答率（SVR）較高，是被推薦的HBeAg陽性CHB患者的一線治療方案[4，5]。目前，IFN-α可分為peg-IFN-α-2a/2b兩類，研究結果顯示，兩種干擾素對慢性丙型肝炎（CHC）治療效果基本一致，但有報道認為peg-IFN-α-2a更具有治療優勢[6，7]。因此，我們選擇了500例HBeAg陽性CHB患者為研究對象，分別采用peg-IFN-α-2b和peg-IFN-α-2a治療，通過隨訪觀察比較了兩種IFN-α的治療效果，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年1月～2017年12月我院和保定市傳染病醫院肝病科收治的HBeAg陽性CHB患者500例，男362例，女138例；年齡18～39歲，平均年齡為（28.5±10.5）歲。均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[8]（2015版）的診斷標準，納入患者治療前均未接受過抗病毒或胸腺素等免疫調節藥物治療。排除標準：①合并HEV、HAV、HCV和HIV等多重病毒感染者；②合并自身免疫性肝病或藥物性肝損傷患者；③妊娠或哺乳期婦女；④血清HBsAg和抗-HBs同時陽性或HBeAg和抗-HBe同時陽性者；⑤肝功能衰竭或患有失代償期肝病者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者分成兩組。在A組150例患者，給予peg-IFNα-2b（廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準字：S20160001）1～1.5 μg·kg-1皮下注射，1次/w，治療24～48 w；在B組350例患者，給予聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：J20040038）180μg皮下注射，1次/w，治療24～48 w。在治療結束后，對兩組患者隨訪24 w。

1.3 臨床檢測 使用日本OLYMPUS AU2700自動生化分析儀檢測血生化指標（北京康思潤業生物技術有限公司）；采用ELISA法定量檢測血清HBeAg、抗-HBe、HBsAg（美國雅培公司），血清HBeAg為0～1 s/co即為陰性，抗-HBe＞1 s/co為陽性，血清HBsAg＜0.05 IU/m L為陰性，血清抗-HBs＞10 mIU/m L即為陽性；采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（上海江萊生物科技有限公司），血清HBV DNA 定量＜1×103拷貝 /毫升為陰性；采用直接測序法檢測HBV基因型（北京康為世紀生物科技有限公司）。

1.4 療效考核標準 參考《指南》[8]，停止治療后，希望獲得持久的血清HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學轉換，或獲得持續病毒學應答、血清ALT復常和出現HBeAg血清學轉換為完全應答。

1.5 統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，計數資料采用x2檢驗。P＜0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組基線病毒學、血清學和生化學資料間差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組感染HBV基因型比較 兩組HBV基因型比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表1 兩組CHB患者基線資料（±s）比較

表1 兩組CHB患者基線資料（±s）比較

例數 HBV DNA（lg cps/ml） ALT（u/L） 體質指數 HBeAg（lg s/co） HBsAg(IU/ml)A 組 150 6.1±0.7 81.1±29.8 22.1±2.9 3.1±0.6 4.4±0.6 B 組 350 6.2±0.6 80.7±27.9 21.9±2.9 3.1±0.1 4.4±0.6 x2/t值 0.767 0.137 0.484 0.575 0.177 P值 0.444 0.891 0.629 0.566 0.86

表2 兩組HBV基因型分布（%）比較

2.3 兩組治療結束時和隨訪24周時療效比較 在治療結束和隨訪結束時，兩組療效無顯著性差異（P＞0.05，表3）；在隨訪 24 周時，peg-IFN-α-2b 和peg-IFN-α-2a治療組分別有12例（8.0%）和23例（6.6%）病情復發。

2.4 兩組安全性分析 無論是注射進口還是國產干擾素后，主要的不良反應包括乏力、頭痛、肌肉酸痛、脫發和血細胞減少等，但兩組各種不良反應發生率并無顯著差異（P＞0.05，表4）。對于發生白細胞減少病例，給予粒細胞集落刺激因子注射后，完成治療，而對個別血小板減少病例，則將干擾素劑量減半后，維持治療至結束。

表3 兩組療效（%）比較

表4 兩組主要不良反應（%）比較

3 討論

CHB可發展為肝硬化甚至肝癌。Peg-IFN-α是目前抗病毒治療CHB患者的一線藥物。CHB患者經peg-IFN-α治療后能獲得較高的病毒學和血清免疫學應答率[9，10]，對HBeAg陽性CHB患者也可獲得較好的療效。我國2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》指出，在部分合適的CHB患者，可以選擇Peg-IFN-α治療，以盡可能地獲得臨床治愈的效果[8]。另外，國內[11，12]有研究表明，采用 Peg-IFN-α治療CHB患者，可明顯降低肝硬化和肝癌的發生率，起到預防肝癌的效果。目前，Peg-IFN-α可分為Peg-IFN-α-2a和 Peg-IFN-α-2b兩種，其中，Peg-IFN-α-2a是聚乙二醇化干擾素，是一種長效干擾素，可與細胞表面的特異性α受體結合，即可在細胞內誘導信號傳遞，并激活基因的轉錄，起到抑制病毒復制，調節免疫功能的作用，是臨床治療CHB和慢性丙型肝炎（CHC）患者的常用藥物[13]。Peg-IFN-α-2b是一種 IFN-α-2b與聚乙二醇（40kDY型）結合所得的長效干擾素，可用于治療CHC和血清HBeAg陽性的CHB患者。國產干擾素α-2b與Peg-IFN-α-2a的抗病毒作用機制基本一致[6]。國內外在對 CHC患者的治療研究[14，15]表明，Y型Peg-IFN-α-2b與peg-IFN-α-2a可達到相似的治療效果，且安全性也相似。

由于peg-IFN-α治療的療效可能會受到多種因素的影響，如HBV DNA基因型的影響等。本研究結果顯示，兩組患者基線資料差異均無統計學意義（P＞0.05），初步排除了其他因素對本研究治療結果的干擾。國外研究[16，17]結果報道稱，PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b治療CHB患者，在獲得SVR和不可檢測的血清HBV DNA水平方面無顯著性差異。本研究結果也表明，兩組HBV DNA檢測不到發生率間差異無統計學意義（P＞0.05），驗證了上述結果。有研究[18，19]報道稱，Toll樣受體可能參與了抑制HBV DNA復制的過程，而HBeAg可以阻止該受體的激活。因此，HBeAg的高表達可能會引起HBV DNA復制的活躍。同時，HBeAg又是HBV DNA的編碼產物。因此，隨著CHB患者體內HBV DNA高復制，其體內的HBeAg往往呈高表達狀態。多數學者將HBeAg血清學轉換作為提示CHB患者病情穩定的重要指標。本研究結果顯示，peg-IFN-α-2b治療組HBeAg血清學轉換率與IFN-α-2a治療組間差異無統計學意義（P＞0.05）。國內相關研究[20]結果也表明，兩種藥物治療的血清學轉換率并無明顯差異，與本研究結果一致。抗病毒治療CHB患者過程中，通常是首先發生HBV DNA陰轉，繼而隨著 HBeAg水平降低及發生血清學轉換，最后才能實現血清HBsAg水平的降低和消失。應用進口Peg-IFNα持續治療1年后，CHB患者HBsAg血清學轉換率可達到11%。本研究結果顯示，在隨訪24周末，peg-IFNα-2b治療組HBsAg血清轉換率為2.0%，而peg-IFNα-2a治療組為1.4%，均低于既往研究結果，可能與治療時間還不夠長有關。本研究結果還顯示，兩組HBeAg血清學轉換率均隨治療時間的延長而升高，表明Peg-IFNα類藥物治療后，其免疫學應答效應的持久性。本研究結果顯示，兩組不良事件主要包括乏力、頭痛、肌肉酸痛和血細胞減少等，但兩組不良事件發生率差異無統計學意義（P＞0.05），提示兩種藥物治療的安全性較為相似。

雖然Peg-IFNα治療可提高CHB患者病毒學和生化學應答率，但迄今為止，還缺乏徹底治愈CHB患者的方法。越來越多的研究開始嘗試研制新型藥物治療CHB患者，包括靶向HBV感染的特效藥物及各種免疫調節劑等，并開始研究采用新型的治療方案如Peg-IFNα與其他免疫調節劑(如HBV疫苗)聯合的治療方案，以期能夠早日實現臨床治愈CHB患者。