連續預后評分系統在中國原發性膽汁性膽管炎不同分期患者中的應用及評價

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種自身免疫介導的慢性膽汁淤積性肝臟疾病[1-2]。作為PBC目前唯一的一線治療藥物，熊去氧膽酸(UDCA)可延緩PBC患者組織學進展并延長其生存時間。1～2期PBC患者經UDCA規范治療后的預期生存時間與健康人群相近[2]，而3～4期PBC患者的中位生存時間則為6～10年[3]。連續預后評分系統是以PBC患者檢查指標為參數，經過運算得出患者發生不良事件概率的預測模型。由于PBC病程長且患者間生存期的差異較大，在治療早期通過連續預后評分系統對患者預后進行準確評估，根據患者預后不良的風險大小及時調整治療方案，對于PBC患者的臨床治療具有重要意義[4]。近年來，GLOBE評分[5]和UK-PBC風險評分[6]等諸多預后評分系統被先后提出并應用于PBC患者的早期預后評估。各預后評分系統間在研究人群、預測模型和終點事件上不盡相同，并且各自的特點及適用范圍也存在差異。以往預后評分系統的相關研究多為探究其在全體PBC患者中對特定終點事件的評估效能，鮮有將連續預后評分系統用于不同分期患者分別進行預后效能評估的研究。此外，現有預后評分系統大多基于歐美PBC患者所構建，對中國PBC患者的應用效果仍需進一步驗證[7]。因此，各預后評分系統在中國不同分期PBC患者中的應用值得進一步探索。

天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值指數(APRI)和Fibrosis-4指數(FIB-4)是基于生物化學指標的非侵襲性肝纖維化評分[8]。多項研究表明，APRI評分和FIB-4評分對病毒性肝炎及肝細胞癌等肝病患者的生存具有良好的預后評估效能[9-11]。肝纖維化評分中氨基轉移酶、血小板計數(PLT)、年齡等所有參數均已被證實為PBC患者預后的危險因素[5-6]，因此肝纖維化評分對PBC患者的預后評估效能值得探究。APRI-r1指APRI評分用于PBC患者治療1年后的預后評估[12]。白蛋白-膽紅素(ALBI)評分原用于評估肝細胞癌患者的肝臟功能[13]。有研究顯示，ALBI評分在PBC患者非移植生存預后評估中具有良好的評估效能[14]。GLOBE評分和UK-PBC風險評分是基于大樣本研究所構建的預后評分系統，這兩項評分均由基線和UDCA治療1年后的多個參數構成[5-6]。Mayo風險評分作為經典PBC預后評分系統，其較高的預后評分效能已被諸多研究報道[15-17]。

1 方法

1.1 研究對象

選取2006年3月至2017年1月期間在西京醫院消化內科就診的263例PBC患者納入本回顧性研究。納入標準：(1)確診的PBC患者。需滿足以下3項標準中的2項：抗線粒體抗體滴度>1∶40；堿性磷酸酶(ALP)>2倍正常值上限或γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)>5倍正常值上限；肝臟活檢組織學檢查提示PBC。(2)PBC患者確診后給予每日UDCA 13～15 mg/kg的標準方案進行治療。排除標準：(1)伴發病毒性肝炎、原發性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、肝豆狀核變性、非酒精性脂肪性肝病、肝臟腫瘤等肝臟疾病；(2)缺乏基線或治療1年時完整的隨訪記錄；(3)患者隨訪時間少于1年；(4)患者未行肝臟活組織檢查，缺少病理分期結果。

1.2 試驗設計

本回顧性研究通過醫院數據庫收集入組患者的檢測結果等相關數據并進行統計分析。在治療前與治療1年這兩個時間點統計ALP、GGT、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBil)等肝功能指標以及PLT和凝血酶原時間(PT)數據，并據此計算各連續預后評分系統得分。在治療前收集入組患者的年齡、性別以及Ludwig病理分期[18]等相關信息，并統計患者在治療前以及隨訪過程中是否出現腹水、靜脈曲張導致的消化道出血等肝硬化嚴重并發癥。按照入組患者的肝臟活組織檢查病理分期結果以及治療前是否進展至肝硬化失代償期，對患者進行分組。肝硬化失代償期判定標準為：患者出現腹水或靜脈曲張導致的消化道出血[19]。病理分期采用Ludwig分期：1期指膽管炎期，2期指匯管區周圍炎期，3期指進行性纖維化期，4期指肝硬化期[18]。病理分期1～2期為早期PBC患者，3～4期為晚期患者[20]。患者隨訪間隔為3～6個月，終點事件為肝臟相關的死亡或肝移植(未出現終點事件即為非移植生存)。由于早期PBC患者經UDCA規范治療后的預期生存時間與健康人群相近[2]，本研究1～2期患者中僅有3例在隨訪過程中出現肝臟相關死亡或肝移植的終點事件。因此，將肝硬化失代償期作為1～2期患者受試者工作特征曲線(ROC)分析的終點事件。

1.3 統計學分析

分類變量以數字(百分比)的形式表示。正態分布的連續變量以平均值±標準差表示，而非正態分布的變量則以中位數(四分位數)的形式表示。分類變量采用Fisher確切概率法比較。非正態分布連續變量的比較采用Mann-WhitneyU檢驗，正態分布連續變量的比較采用t檢驗。通過ROC分析來測量各預后評分系統的評估效能，并通過Delong-Delong非參數法對各個預后評分的ROC曲線下面積進行比較。上述統計學分析中，除ROC曲線下面積的比較通過MedCalc Statistical Software version 15.2.2軟件計算外，其余統計學分析均采用SPSS 19.0軟件。本研究中P值均為雙側，當P<0.05時認為差異具有統計學意義。

1.4 預后評估模型

GLOBE評分=0.044378×治療前年齡+0.93982×ln(治療1年時TBil/正常上限)+0.335648×ln(治療1年時ALP/正常上限)-2.266708×治療1年時ALB/正常下限-0.002581×治療1年時PLT+1.216865[5]

UK-PBC風險評分=1-0.982^exp(0.0287854×(治療1年時ALP/正常上限-1.722136304)-0.0422873×(((治療1年時AST/正常上限/10)^-1)-8.675729006) +1.4199×(ln(治療1年時TBil/正常上限/10)+2.709607778)-1.960303×(治療前ALB/正常下限-1.17673001)-0.4161954×(治療前PLT/正常下限-1.873564875))[6]

APRI評分=((AST/正常上限)×100)/PLT[8]

FIB-4評分=(年齡×AST)/(PLT×ALT1/2)[8]

ALBI評分=(log10TBil×0.66)+(ALB×(-0.085))[13]

Mayo風險評分=0.039×年齡+0.871×ln(TBil(mg/dL))-2.53×ln(ALB(mg/dL)) +2.38×ln(PT(sec)) +0.859×是否出現腹水 (是=1，否=0)[15]

2 結果

2.1 PBC患者特征及終點事件

本研究共納入263例PBC患者，其中1期患者25例，2期患者123例，3期患者52例，4期患者63例。入組患者中共有225例(85.6%)女性患者和38例(14.4%)男性患者。患者平均年齡為(51.4±9.8)歲，中位隨訪時間為46個月。31例患者在隨訪期間發生肝臟相關的死亡或肝移植，40例患者在UDCA治療前即出現腹水或靜脈曲張導致的消化道出血。1～2期患者中有14例在隨訪期間出現腹水或靜脈曲張導致的消化道出血。入組患者治療前及治療1年時各項實驗室檢查指標結果見表1，在各預后評分系統中的得分見表2。

表1 PBC患者治療前與治療1年時各項實驗室檢查指標

2.2 連續預后評分系統評估效能的評價與比較

2.2.1 各連續預后評分系統在全體患者中的評估效能 全體患者組中，ALBI評分和Mayo風險評分在基線預后評估中具有較大的ROC曲線下面積，并且ALBI評分的曲線下面積顯著大于APRI評分(P=0.030)和FIB-4評分(P=0.045)。治療1年預后評估中GLOBE評分、UK-PBC風險評分和ALBI評分具有相對較大的ROC曲線下面積。其中GLOBE評分ROC曲線下面積最大，且明顯大于APRI-r1評分(P=0.036)和FIB-4評分(P=0.003)。見表3、圖1。

表2 PBC患者各評分系統的得分情況

注：“—”表示無數據

表3 各連續預后評分系統在全體PBC患者中的預后評估效能

圖1 連續預后評分系統在全體PBC患者中的預后評估效能 A 治療前 B 治療1年

2.2.2 各連續預后評分系統在1～2期患者中的評估效能 在1～2期患者中，各基線預后評分系統的ROC曲線下面積相近(P>0.05)，ALBI評分略小于其余3項預后評分。治療1年預后評估中GLOBE評分、UK-PBC風險評分、APRI-r1評分和FIB-4評分的ROC曲線下面積較為接近(P>0.05)，GLOBE評分較ALBI評分具有更大的ROC曲線下面積(P=0.039)。見表4、圖2。

表4 各連續預后評分系統在1～2期患者中的預后評估效能

圖2 各連續預后評分系統在1～2期患者中的預后評估效能 A 治療前 B 治療1年

2.2.3 各連續預后評分系統在3～4期患者中的評估效能 3～4期患者基線預后評估僅有ALBI評分與Mayo風險評分適用，兩者的ROC曲線下面積相當。APRI(P=0.057)與FIB-4評分(P=0.087)不能用于3～4期患者基線非移植生存預后評估。治療1年預后評估中，GLOBE評分、UK-PBC風險評分和ALBI評分的ROC曲線下面積均比肝纖維化評分大(P<0.05)。見表5、圖3。

表5 各組連續預后評分系統在3～4期患者中的預后評估效能

考慮到大多數發生死亡或肝移植的PBC患者在治療前已處于4期，因此本研究進一步比較了4期患者中不同預后評分系統的評估效能。與3～4期患者的結果相似，ALBI評分與Mayo風險評分ROC曲線下面積較大，且兩者評估效能相近(P>0.05)。治療1年預后評估中，GLOBE評分、UK-PBC風險評分和ALBI評分的ROC曲線下面積明顯大于肝纖維化評分(P<0.05)。值得注意的是，4期患者組中GLOBE評分與UK-PBC風險評分間的差值相比全體患者組及3～4期患者組有增大的趨勢，提示GLOBE評分對于3～4期PBC患者的預后評估效能可能優于UK-PBC風險評分。見表6、圖3。

表6 各連續預后評分系統在4期患者中的預后評估效能

圖3各連續預后評分系統在3～4期和4期患者中的預后評估效能A3～4期患者治療前B3～4期患者治療1年C4期患者治療前D4期患者治療1年

為進一步研究不同預后評分在終末期患者中評估效能的差異，本研究在治療前已進展至肝硬化失代償期的患者中比較了各預后評分系統的評估效能。基線結果與4期患者類似，ALBI評分與Mayo風險評分的ROC曲線下面積較大且評估效能相近。在治療1年后，GLOBE評分、UK-PBC風險評分和ALBI評分的ROC曲線下面積相對較大，其中GLOBE評分(P=0.026)和ALBI評分(P=0.011)的ROC曲線下面積明顯大于UK-PBC風險評分(見表7、圖4)。提示相較于UK-PBC風險評分，GLOBE評分對終末期PBC患者的預后評估效能更佳。

表7 各連續預后評分系統在肝硬化失代償期患者中的預后評估效能

圖4 各連續預后評分系統在肝硬化失代償期患者中的預后評估效能 A 治療前 B 治療1年

3 討論

在治療早期通過預后評分估算PBC患者發生不良事件的風險，對于臨床治療具有重要的指導作用[4]。由于在研究人群、預測模型和終點事件上存在差異，現有預后評分系統在不同分期患者中的評估效能參差不齊。由于不同分期PBC患者的預后存在較大差異，預后評估時應根據患者病理分期采用最合適的預后評分系統。以往研究中尚缺乏將連續預后評分系統應用于不同病理分期的中國PBC患者并評價其效能的研究。本研究根據病理分期對患者進行分組，通過評價和比較連續預后評分系統對不同病理分期患者的評估效能，以篩選不同病情狀態PBC患者的最佳預后評估標準。

GLOBE評分和UK-PBC風險評分是基于歐美多中心、大樣本研究數據所構建的預后評分系統，可廣泛應用于PBC患者的預后評估，并表現出良好的預后評估效能。研究表明，UK-PBC和GLOBE評分系統在中國患者中有良好的預后評估效能[21]。但是該研究存在多數患者缺少病理分期數據，采用肝硬化并發癥作為隨訪終點事件，剔除了終末期PBC患者等不足，這些局限性降低了該結論的準確性。本研究顯示，GLOBE評分和UK-PBC風險評分雖然均為適合中國PBC患者的治療1年后預后評估標準，但在不同分期患者中，兩者的預后評估效能存在差異，GLOBE評分對病情嚴重的PBC患者預后的評估效能更高。對于3～4期PBC患者，特別是終末期患者，在治療1年預后評估中應采用GLOBE評分而非UK-PBC風險評分。GLOBE評分除年齡外均為治療1年后的參數，而UK-PBC風險評分未將治療1年后的PLT和ALB納入分析。由于GLOBE評分包含更多治療后指標，因此在時間點上距離終點事件更近，兩者在時間點上的細微差異在終點事件發生比例高且平均隨訪時間短的終末期患者中被放大，造成了預后評估效能的顯著差異。

各預后評分系統在全體患者中均具有一定的預后評估效能。但在不同分期患者中，肝纖維化評分APRI與FIB-4評分僅在1～2期患者以腹水或靜脈曲張導致的消化道出血為終點事件的預后評估中具有良好評估效能，而在3～4期患者中不能用于以非移植生存為終點事件的預后評估。因此肝纖維化評分僅適用于1～2期PBC患者以肝硬化嚴重并發癥為終點的預后評估，不能用于非移植生存的預后評估。其余各評分系統均適用于以非移植生存為終點的預后評估。

在適用于非移植生存的評分系統中，本研究通過對其評估效能與優勢進行比較，從而篩選出不同病理分期患者的最佳非移植生存預后評估標準。Mayo風險評分與ALBI評分均可用于1～2期患者基線預后評估，但Mayo風險評分的ROC曲線下面積更大，因此Mayo風險評分為1～2期患者基線預后評估的最佳預后評分系統。治療1年后評分系統中，GLOBE評分和UK-PBC風險評分的ROC曲線下面積較ALBI評分大，目前兩者的ROC曲線下面積較為接近，均經過大樣本數據驗證，因此1～2期患者治療1年預后評估選用GLOBE評分或UK-PBC風險評分均可。

對于3～4期或病情更嚴重的患者，Mayo風險評分與ALBI評分在基線預后評估中的效能相近。Mayo風險評分涵蓋肝功能、凝血以及年齡等多方面指標，且包含水腫或腹水等癥狀指標，而ALBI評分僅需ALB與TBil這2項指標，具有參數容易獲取和計算簡便的優勢，在臨床工作中更為實用，因此3～4期患者基線預后評估應選擇ALBI評分。在治療1年預后評估中，ALBI評分和GLOBE評分的預后評估效能均優于UK-PBC風險評分，且前兩者的預后評估效能相近。由于GLOBE評分已經過大樣本數據驗證，而ALBI評分用于PBC預后評估的相關研究數據相對較少，因此GLOBE評分更為可靠，3～4期患者治療1年預后評估應選用GLOBE評分。

本研究篩選出了不同分期中國PBC患者的最佳預后評分系統，這將有助于構建不同分期患者預后評分系統的選擇標準。在中國PBC患者以非移植生存為終點事件的預后評估中，1～2期患者在治療前應選取Mayo風險評分，治療1年時選取GLOBE評分或UK-PBC風險評分均可；3～4期及終末期患者治療前預后評估應選擇ALBI評分，治療1年后應選擇GLOBE評分。此外，肝纖維化評分不適用于以非移植生存為終點事件的預后評估。