胃黏膜上皮內瘤變患者的隨訪及相關因素分析

胃黏膜上皮內瘤變(GIN)是一種形態學上以細胞學和結構學異常，遺傳學上以基因克隆性改變，生物學行為上以易進展為有侵襲和轉移能力的浸潤性癌為特征的癌前病變。國際癌癥研究機構在2000年版《消化系統腫瘤病理學和遺傳學》中把上皮內瘤變的概念引入胃癌的癌前病變和早期癌。2000年世界衛生組織(WHO)使用兩級分類標準(低級別和高級別)代替原有的輕度、中度、重度異型增生分類[1]。有關GIN自然轉歸的研究結果不盡相同[2-7]。目前WHO/Vienna分型建議對胃黏膜低級別上皮內瘤變(LGIN)患者給予保守治療(藥物及內鏡隨訪)或內鏡下治療。而歐洲指南[8]、美國胃腸病學會[9]和英國胃腸病學會[10]均建議，無論是LGIN還是胃黏膜高級別上皮內瘤變(HGIN)，均應積極行內鏡下切除。HGIN的癌變率為10%～68.75%[2-4,6-7]。本研究收集468例GIN患者的病歷資料，對其轉歸及相關因素進行分析，為臨床治療方案的制定提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2012年至2017年在上海市中醫藥大學附屬第七人民醫院經內鏡和活組織病理檢查診斷為GIN的468例患者作為研究對象。納入標準：(1)組織病理結果證實為LGIN、HGIN；(2)自愿參與本研究；(3)首次胃鏡檢查后有隨訪的胃鏡及病理結果；(3)病歷資料完整。排除標準：(1)胃切除術后的患者；(2)病歷資料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1 內鏡檢查 患者檢查前禁食≥6 h，禁水≥2 h。胃鏡檢查由2名主治以上職稱的醫師操作，電子胃鏡下仔細觀察全胃，發現可疑病灶后記錄病灶位置、直徑及鏡下分型。病灶按照《中國消化內鏡活組織檢查與病理學檢查規范專家共識(草案)》[11]進行取材。

1.2.2 內鏡下分型 根據巴黎分類標準[12]，將病灶分為：隆起型(Ⅰ型)；淺表型(Ⅱ型)，包括隆起表淺型(Ⅱa)、平坦表淺型(Ⅱb)、表淺凹陷型(Ⅱc)；凹陷型(Ⅲ型)。內鏡下表現，將形似隆起息肉樣灶歸為Ⅰ型；將形似扁平隆起灶歸為Ⅱa型，將幾乎平坦的異常病灶歸為Ⅱb型，將階梯狀凹陷的形似病灶歸為Ⅱc型；將凹陷比較深，低于周圍正常黏膜5 mm以上的形似病灶歸為Ⅲ型。

1.2.3 病理學檢查 所有活組織標本均立即用4%的中性甲醛固定，并行石蠟包埋、切片、蘇木精-伊紅(HE)染色，病理結果由兩位病理科主治醫師共同診斷。

1.2.413C尿素呼氣試驗 患者行首次胃鏡檢查時檢測13C尿素呼氣試驗。13C尿素呼氣試驗用于診斷幽門螺桿菌(Hp)感染的敏感度和特異度均在95%以上，是檢測Hp的金標準。檢查前禁食、禁水2 h以上，檢測值≥4為Hp陽性。

1.2.5 隨訪結果的判定 隨訪時間為6個月至6年不等。消退：復查胃鏡活組織病理結果未提示GIN。不變：復查胃鏡活組織病理結果與之前相同。進展：復查胃鏡活組織病理結果顯示LGIN轉變為HGIN，或GIN加重為胃癌。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計數資料采用相對數進行描述，比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料的比較

468例GIN患者中，以≥55歲的患者多見，占72.86%。其中男性255例，女性213例。本研究入選患者的病灶部位分布以胃竇胃角為主(81.41%)。LGIN組和HGIN組的病灶分布差異無統計學意義(P>0.05)。在不同類分型病灶的內鏡下表現方面，兩組間差異有統計學意義(P<0.01)，LGIN組以Ⅰ型隆起型多見，HGIN組則以Ⅲ型凹陷型多見。見表1。

表1 GIN患者的一般資料比較(n=468)

2.2 隨訪與轉歸

358例LGIN患者的最終隨訪結果為：消退290例，不變44例，進展24例，內鏡下隆起型病灶的消退率最高。各分型亞組的轉歸情況差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

110例HGIN患者的癌變率極高(58.18%)，經病理證實，26例為早期胃癌，38例為進展期胃癌。各分型轉歸情況差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 LGIN組的轉歸

注：χ2=122.242，P<0.01

表3 HGIN組的轉歸

注：χ2=8.493，P=0.014

2.3 GIN患者病情轉歸的影響因素分析

依據病理結果，將患者分為病變穩定組和病變進展組。病變穩定組包括病變消退和不變，病變進展組包括進展為HGIN和癌變。LGIN組與HGIN組的病情轉歸不同，不同大小的病灶(以15 mm為界限)的轉歸不同，有或無黏膜腸化組的轉歸不同，兩組間差異有統計學意義。 本研究提示，GIN患者多數發生于慢性萎縮性胃炎(82.48%)和Hp感染者(77.77%)。見表4。

表4 GIN患者病情轉歸的可能影響因素分析/例

3 討論

本研究顯示，GIN患者以中老年(≥55歲)多見，其中HGIN組平均年齡為(68.2±5.3)歲。病變部位以胃竇和胃角為主，這與許多研究結果相符[6,12-13]。LGIN組內鏡下分型以隆起型(Ⅰ型)為主，多為隆起狀充血伴糜爛。肖強等[5]的研究報道，410例LGIN患者的內鏡下表現以表淺型(Ⅱ型)最多見。Park等[13]的研究顯示，HGIN組以凹陷型(Ⅲ型)多見(57.27%)，這與早期胃癌形態以凹陷型為主的結論一致。吳云林等[14]對44例HGIN患者的內鏡下形態進行分析，結果顯示26例為淺表病灶(18例Ⅱc型)，18例形似進展期胃癌(12例浸潤潰瘍型)，內鏡觀察時HGIN以凹陷形態病灶為主。

以往研究顯示，LGIN的進展緩慢，消退率高，癌變率低，而HGIN的消退率低，易進展為胃癌[4,7]。本研究隨訪的LGIN多能自行消退，極少數惡變，患者預后佳；而HGIN患者接受內鏡下切除或外科手術，術后的病理多證實為早期或進展期胃癌，需引起高度重視。Rugge等[2]的研究顯示，LGIN組的癌變率低，HGIN組的癌變率高，兩組差異有統計學意義。2017年一項韓國研究表明，經內鏡黏膜下剝離術(ESD)治療后，66.0%(282/427)的HGIN患者進展為早期胃癌。多項研究將HGIN病灶予以內鏡下切除治療，隨訪結果顯示癌變率為27.6%～80.0%[13,15-16]，主要的原因是胃鏡活組織標本過小、組織取材表淺，不能代表整個病灶。而內鏡下黏膜切除術(EMR)和ESD能完整切除病灶，提供準確的病理診斷，更有助于確定病灶性質[13]。

本研究的隨訪結果顯示，不同內鏡下形態分型的GIN患者的病情轉歸不同。早期胃癌以淺表型(Ⅱ型)和凹陷型(Ⅲ型)多見。進展期胃癌以局限潰瘍型(Bormann Ⅱ型)和浸潤潰瘍型(Bormann Ⅲ型)多見。隨訪2組不同級別的GIN患者，均發現凹陷型病變胃癌的進展率更高，與胃癌以凹陷型病變多見的結論相符。Park等[15]的研究發現，GIN組和胃癌組中凹陷型病變的比例分別為63.4%(116/183)和62.0%(98/158)。Cho等[17]及Won等[18]的回顧性分析發現，凹陷型病變更易進展至HGIN或胃癌(OR分別為3.81和2.70)。

本研究對影響GIN患者病情轉歸的因素進行了分析。不同的病理GIN級別、病灶大小(以15 mm為界限)、黏膜腸化亞組之間差異有統計學意義。一項韓國研究對236例患者的LGIN病灶行內鏡下切除，結果顯示病灶≥10 mm、潰瘍凹陷、表面發紅為病理檢出HGIN或胃癌的危險因素[17]。Won等[18]的研究提示，病灶>15 mm的GIN患者的病變進展概率更大(OR=2.8)。Yoon等[19]的研究顯示，萎縮性胃炎、腸化與胃癌密切相關，建議使用窄帶成像(NBI)放大內鏡技術發現可疑病灶。日本學者發現腸化是腸型胃癌發生的唯一條件[20]。本研究結果也提示黏膜腸化與病情進展密切相關。

慢性萎縮性胃炎是胃癌發生、發展中的重要一環。GIN患者多伴有胃黏膜萎縮，并伴有Hp感染。全球有20億人感染Hp，<1%的感染人群可進展為胃癌，說明Hp感染并非胃癌發生的充分條件。目前根除Hp是降低胃癌發病率較有希望的策略[21]。關于Hp對GIN可能的影響還需進一步研究。

隨著內鏡技術的進步，ESD和EMR的廣泛開展，很多診斷為GIN的病灶，經內鏡下切除標本病理檢查檢出HGIN甚至胃癌。LGIN患者建議給予根除Hp治療和定期隨訪復查及多次活組織檢查。HGIN在病理上包含重度異型增生和原位癌，惡變率高(尤其是凹陷型病灶)，可選用內鏡下切除治療[22]、腹腔鏡[23]或外科治療。