紫杉醇（白蛋白結合型）聯合替吉奧對晚期膽管癌一線化療患者的臨床觀察研究

張 娟，李 濤,2，秦博宇，孟憲陽，張素潔，胡 毅（.中國人民解放軍總醫院第一醫學中心腫瘤內科，北京 0085；2.中國人民解放軍總醫院/解放軍醫學院研究生院，北京 0085；.南開大學天津市人民醫院腫瘤診療中心，天津 002）

膽管細胞癌（cholangiocarcinoma，CCA）指膽管上皮細胞來源的腫瘤，病理類型90%以上為腺癌[1]，既往根據其發病部位的不同分為肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外膽管細胞癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）兩大類，其中ECC 包括肝門區至膽總管下端。既往流行病學數據表明[2]，雖然膽管癌的發病率僅約占胃腸道腫瘤發病率的3%，但近十年呈現出進行性上升趨勢，且五年生存率尚不足10%，其是一種病因與發病機制尚不明確，發病隱匿且惡性程度高、預后較差的惡性腫瘤。此外，因膽管細胞癌在組織的起源、生物學特性、病理特征和臨床療效等方面存在一定差異，故臨床治療實踐非常有限[3]。本研究系統性回顧分析了15例紫杉醇（白蛋白結合型）聯合替吉奧對比吉西他濱聯合順鉑治療的不可切除的膽管癌患者的近期療效與安全性，旨為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集我院腫瘤內科2016年1月- 2017年12月期間住院治療的晚期膽管癌患者15 例，一線化療應用紫杉醇（白蛋白結合型）聯合替吉奧治療的患者為實驗組。其中男性9例，女性6例，年齡分布為41 ～ 65歲，中位年齡55 歲。對照組應用標準一線化療吉西他濱聯合順鉑的患者14例，其中男性7例，女性7例，年齡分布為38 ～ 62歲，中位年齡53歲。

1.2 病例資料

納入標準：所有患者經臨床病理確診為中-低分化的膽管細胞腺癌，均為遠處轉移且經確認不可手術切除的Ⅳ期患者。患者影像學檢查均有可測量和評價的病灶，且預計生存期≥3 個月，根據美國東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分標準評分≤2分，所有患者均簽署知情同意書。

排除標準：患者合并有嚴重心肺疾病，經評估不能耐受化療者，或存在血常規、肝腎功能、凝血功能嚴重異常、化療禁忌癥，以及無明確診斷、化療藥物過敏的患者都被排除。

1.3 治療方法

實驗組患者采用紫杉醇（白蛋白結合型）125 mg·m-2靜滴30 min，第1、8天，替吉奧膠囊（大鵬藥品工業株式會社）根據患者體表面積給藥：小于1.25 m2者80 mg·d-1；1.25 ～ 1.50 m2者100 mg·d-1；≥1.50 m2者120 mg·d-1，分2次口服，d1-14，d15-21休息。對照組采用吉西他濱1000 mg·m-2靜脈輸液第1、8天給藥，順鉑80 mg·m-2靜脈輸液第1天給藥，療程以21 d為一個治療周期。每周期化療前常規完善實驗室和心電圖檢查。

1.4 療效評價

所有患者每2 個治療周期后均進行影像學評價。以實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版本作為療效的評價指標。可評價病灶為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）或病情穩定（stable disease，SD）的患者采用替吉奧（實驗組）或吉西他濱（對照組）單藥維持治療至疾病進展（progressive disease，PD）或不能耐受為止。完全緩解（CR）和部分緩解（PR）為客觀有效率（objective response rate，ORR）。CR+PR+SD 為疾病控制率（disease control rate，DCR）。主要觀察指標如下：①無進展生存期（progression-free survival，PFS）：從患者開始接受治療的第一天起至疾病進展或因任何原因死亡時止。②總生存期（overall survival，OS）：從患者開始接受治療的第一天起至因任何原因死亡時止。所有信息的統計截止時間為2018年9月1日。

1.5 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計軟件對數據進行統計分析，PFS 和OS 采用Kaplan-Meier 生存曲線繪制和分析。以P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效評估

實驗組15 例患者，臨床療效評估達到CR 1 例，PR 4例，SD 5例，PD 5例，ORR 33.3%，DCR 66.7%。對照組14 例患者，評估達到CR 2 例，PR 1 例，SD 8例，PD 3例，ORR 21.4%，DCR 78.5%。

2.2 遠期療效評估

所有患者的隨訪截止時間為2018 年9 月1 日，其中實驗組中位PFS 為6 個月（P = 0.549 0，標準誤：1.200，95%CI：0.702 2 - 2.051 0），中位OS 22個月（P = 0.041 5，標準誤：0.833 3，95%CI：0.487 7 -1.424 0）。對照組中位PFS 5 個月（標準誤：2.625，95%CI：0.487 7 - 1.424 0），中位OS 16個月（標準誤：0.381 0，95%CI：0.138 1 - 1.051 0）。具體統計結果詳見圖1和圖2。

2.3 不良反應統計

據美國國立癌癥研究所通用毒性反應標準3.0版（general toxicity criteria of the national cancer institute，NCI-CTC）評價兩組治療藥物的毒副反應。如發生3級及以上不良反應，需考慮在下一周期中化療藥物減量（原方案給藥量的75%）使用。若減量后仍出現3級及以上不良反應，應停止化療。

兩組主要的不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚黏膜反應、血液及骨髓毒性（如中性粒細胞減少、血小板減少、貧血等）和周圍神經毒性等，多為Ⅰ～ Ⅱ度，無調整劑量的患者，無治療相關性死亡的發生。見表1。

圖1 兩組患者的無進展生存時間曲線Fig 1 Progress-free survival curve of two groups of patients

圖2 兩組患者的總生存曲線Fig 2 Overall survival curve of two groups of patients

表1 化療相關不良反應的統計和比較.例（%）Tab 1 Statistics and comparison of adverse reactions related to chemotherapy.case（%）

3 討論

原發性膽管細胞癌的病因迄今尚不明確，主要認為與乙型肝炎病毒感染、肝纖維化、膽管結石有關[4]。該疾病的早期臨床癥狀不典型、起病隱匿是其主要的臨床特點，手術治療是目前唯一有可能完全治愈的方法，但只有20% ～ 30%的患者有此機會[5]。對于大多數患者而言發現即為進展期或晚期，即使行手術根治，其術后復發或轉移的發生率也較高，5 年生存率較低，預后差[6]。藥物治療方面，2010年英國國家癌癥研究所（UKNCIR）根據ABC-01和ABC-02臨床試驗的結果制定了晚期膽管癌的治療方案，建議一線治療采用吉西他濱與鉑類的聯合治療，但其有效率也僅為20%左右，且大多數患者在化療后不久便出現進展[4,7-9]。同時對于患者而言，年齡、身體狀況、疾病程度、腫瘤負荷、診療過程等多方面綜合因素會導致無法耐受高強度、高頻率的化療。因此在膽管癌的治療方面，尋找高效、低毒的化療方案具有重要的臨床現實意義。

替吉奧是一種氟尿嘧啶類衍生物，是氟尿嘧啶的改良制劑，主要成分是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三者以摩爾比1∶0.4∶1制成的口服膠囊。三者的配比使得其相對于氟尿嘧啶更能維持較高的血藥濃度，從而提高抗癌活性，且明顯減少藥品不良反應的發生。既往多項臨床研究[10-11]表明，替吉奧作為晚期的膽管癌患者的一線化療藥物是可行且有效的。紫杉醇（白蛋白結合型）是一種新型的白蛋白溶劑型納米制劑，是紫杉醇與人血白蛋白結合的納米顆粒[12]，通過干擾細胞內微管的形成和解聚、阻滯細胞增殖及有絲分裂的微管合成，從而導致腫瘤細胞的凋亡。有研究[13-14]表明，紫杉醇可通過抑制人膽管癌細胞內β-catenin蛋白的表達，阻斷Wnt信號通路，從而誘導抑癌基因P53 的表達，降低癌基因C-jun 的表達。其也可通過抑制激活NF-κB信號通路，下調膽管癌細胞的表達。既往在黑色素瘤、婦科腫瘤和非小細胞肺癌的治療中取得了較好療效，與傳統紫杉醇相比在改善患者的總生存方面有一定的優勢，且不良反應的發生率較低[15]。

本研究對15例晚期膽管癌患者接受紫杉醇（白蛋白結合型）聯合替吉奧一線化療方案的療效和安全性進行了系統性的回顧和分析。結合臨床觀察研究，二者的聯合應用作為晚期膽管癌一線化療，雖然作為腫瘤治療的中短期療效評價的指標PFS 相比對照組未能有明顯的臨床獲益，但OS有一定臨床獲益。OS更加側重于腫瘤治療的整體結果，是一個綜合判定的指標，有一定的遠期臨床指導意義。在實驗組接受一線紫杉醇（白蛋白結合型）聯合替吉奧治療后，后續的吉西他濱聯合鉑類的標準治療，以及免疫治療、靶向治療等手段都為患者爭取了一定的生存時間。此外，晚期膽管癌患者生存期普遍較短，除了藥物對長遠的OS 確有一定臨床獲益，還存在疾病本身患病人群體量小、研究樣本量少、回顧性偏倚所致OS 的準確性和真實性存在一定差異，造成統計力度下降。

綜上所述，紫杉醇（白蛋白結合型）聯合替吉奧對于晚期不可手術切除的挽救性膽管癌患者可作為一種治療的選擇，具有一定的療效，不良反應可以耐受，安全性尚可。但由于此研究樣本量的限制，且為回顧性的非隨機對照研究，最終需要大樣本、多中心的前瞻性隨機對照研究進一步加以驗證。