復方甘草酸苷致低血鉀與橫紋肌溶解1例并文獻分析

李洪英，李漢高，丁傳華，張在麗（.濰坊醫學院附屬醫院藥學部，山東 濰坊 603；.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥學部，上海 007）

復方甘草酸苷是一種以甘草酸苷為主要成分，輔以甘氨酸、半胱氨酸/蛋氨酸制成的復方制劑，具有抗炎、抗過敏、免疫調節、抑制肝細胞損傷、促進肝細胞再生、抑制病毒增殖、滅活病毒的作用，還具有鎮靜、催眠等中樞神經系統抑制作用[1]。臨床常用于治療慢性肝病，改善肝功能異常，也用于治療濕疹、皮膚炎、斑禿。隨著復方甘草酸苷在臨床的廣泛應用，一些嚴重的不良反應逐漸被報道，如低血鉀癥、假性醛固酮增多及橫紋肌溶解癥等[2-3]。查閱國內外文獻發現，目前尚無復方甘草酸苷致橫紋肌溶解的流行病學研究。為了解復方甘草酸苷致低鉀血癥與橫紋肌溶解的臨床特點和轉歸，筆者對1例乙肝小三陽患者應用復方甘草酸苷片后出現嚴重低鉀血癥及橫紋肌溶解進行分析，并收集國內外文獻報道的相關病例進行了回顧性分析。

1 臨床資料

患者，女性，52 歲，體重指數19.289 kg·m-2。因全身肌肉酸痛進行性加重1 周，于2017 年12 月31 日入院。患者于2017年11月16日體檢時發現丙氨酸氨基轉移酶（ALT）187.06 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）106.19 U·L-1，自服當飛利肝寧膠囊（1 g，tid）保肝治療。2017 年12 月2 日于門診檢查示乙肝小三陽；乙肝病毒DNA 1.16×102IU·mL-1；ALT 146 U·L-1，AST 91 U·L-1，加用復方甘草酸苷片（樂普藥業股份有限公司，規格25 mg，批號A170515B1）50 mg，tid口服保肝治療。患者服用復方甘草酸苷片2周后自覺下肢大腿、腹股溝及肩胛骨肌肉稍酸痛，未予重視。用藥第3 周新發雙腿、后背酸痛。近1 周自覺全身肌肉酸痛進行性加重，伴乏力、納差，12月30日出現下肢行走不能，精神差，當時尿色清，尿量可，無腹痛、腹瀉，無惡心、嘔吐，無劇烈活動。患者既往有乙肝小三陽病史20 余年，未曾行抗病毒治療，曾有肝損傷病史，間歇服用當飛利肝寧膠囊保肝治療，否認高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病以及多發性肌炎病史，否認吸煙、飲酒史，有青霉素過敏史。

入院查體：T 36.8 ℃，R 18 次·min-1，HR 67次·min-1，BP 114/61 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。雙下肢肌力V 級，心、肺、腹部檢查未見異常。實驗室檢查：血常規、凝血功能正常；尿紅細胞4.4/HP（鏡檢）； ALT 79.9 U·L-1，AST 82.7 U·L-1；鈉 142 mmol·L-1，鉀2.2 mmol·L-1，氯87 mmol·L-1；血肌酐（Scr）49 μmol·L-1；肌酸激酶（CK）1267 U·L-1，CK-MB 1.5 ng·mL-1，肌紅蛋白（MYO）153 ng·mL-1。心電圖提示竇性心律，肢體導聯低電壓，U波明顯。入院診斷：橫紋肌溶解癥（考慮為藥物所致），肝損傷，慢性乙型肝炎。入院后停用當飛利肝寧膠囊和復方甘草酸苷片，予多烯磷脂酰膽堿注射液（930 mg，qd，ivgtt）與注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g，qd，ivgtt）保肝，氯化鉀緩釋片（1 g，tid）與10%氯化鉀注射液（1 g，tid，ivgtt）補鉀，螺內酯片（20 mg，bid）保鉀利尿及補液治療。治療4 d 后，血鉀升至正常范圍4.5 mmol·L-1；6 d后，ALT 54 U·L-1，AST 48 U·L-1，患者四肢乏力、全身肌肉疼痛癥狀消失；10 d后復查CK 71 U·L-1，肌酸激酶完全正常，無其他不適癥狀，予出院。

2 文獻資料

2.1 資料來源

檢索外文文獻，發現有4例長期攝入甘草酸飲料等致低血鉀性橫紋肌溶解的報道，未見復方甘草酸苷致橫紋肌溶解的報道。因此，本文以“甘草酸苷”、“低鉀”、“橫紋肌溶解”為檢索詞，檢索2018年9月30日前中國知網、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫發表的文獻，收集因使用復方甘草酸苷致低血鉀或橫紋肌溶解的病例。由2位研究者獨立按照納入與排除標準進行文獻篩選、資料提取并交叉核對，遇有分歧討論解決。

2.2 納入標準

原始的臨床病例報告；應用復方甘草酸苷后出現低鉀血癥或橫紋肌溶解。

2.3 排除標準

重復報道的病例；綜述；資料的完整性和詳實性較差的病例或群案報道。

2.4 指標定義

低鉀血癥：通常血清鉀＜ 3.5 mmol·L-1時稱低血鉀。根據血清鉀濃度范圍分為輕、中、重度低血鉀：輕度3.0～3.5 mmol·L-1，中度2.5 ～ 3.0 mmol·L-1，重度＜ 2.5 mmol·L-1。

橫紋肌溶解：是指由各種原因所致的橫紋肌的破壞和崩解，使得肌酸激酶、肌紅蛋白等細胞內成分進入血液循環，引起機體內環境紊亂，甚至急性腎功能衰竭的一組臨床綜合征[4]。臨床上橫紋肌溶解的典型表現為肌肉疼痛、乏力及茶色尿（肌紅蛋白尿），然而只有不到 10%的患者會同時出現這3種典型表現。其早期診斷有一定困難，非外傷性橫紋肌溶解的診斷標準[5]為：1）與橫紋肌溶解相關的臨床表現（肌痛等）；2）CK 超過正常值的5 倍以上；3）除外心肌損傷引起的CK及肌紅蛋白升高；4）近期無外傷。

2.5 統計學分析

經檢索符合納入標準的文獻共計21 篇，包含病例22例，加上本文報道1例，共23例病例。包括低鉀血癥21 例、橫紋肌溶解8 例，其中6 例合并嚴重低鉀血癥與橫紋肌溶解。使用Excel 軟件，建立病例資料數據庫，采用回顧性研究方法，對患者的性別、年齡、原患疾病、藥物劑型、用藥劑量、ADR 發生時間、轉歸等進行分類統計和分析。

2.6 結果

2.6.1 性別與年齡分布 23 例病例中，男性16 例（69.6%），女性7例（30.4%），男女比例2.3∶1。年齡12 ～ 89歲，平均年齡51歲，具體分布見表 1。

2.6.2 原患疾病 23例患者中，原發疾病以肝臟疾病居多，共16例（69.6%），包括病毒性肝炎7例、藥物性肝損害5例、肝功能異常2例、肝硬化2例和酒精性肝損害1例；其次為皮膚性疾病5例，包括結節性癢疹、銀屑病、斑禿、多形紅斑、紫癜各1 例；上述病例中，21 例為治療性用藥，另有結核性胸膜炎1 例、急性胰腺炎1例預防性使用復方甘草酸苷改善肝功能。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.6.3 藥物劑型、劑量與ADR 發生時間 23例患者中，12例患者使用了復方甘草酸苷注射液，其中10例用量為常規劑量40 ～ 120 mg·d-1（以甘草酸苷計），2例患者使用日最高劑量200 mg·d-1，ADR最早出現于用藥后2 h，最晚出現于用藥15 d，平均6 d，中位時間4 d；10例患者使用復方甘草酸苷片或膠囊，均為說明書推薦的用法用量（50 ～ 75 mg，tid），ADR最早出現于用藥后7 d，最晚1例出現于用藥6個月后，平均52 d，中位時間30 d；1例患者使用復方甘草酸苷片ADR的發生時間不詳（長期）。ADR 發生時間見表2（1 例患者ADR發生時間不詳[6]，未在表格中統計）。

表2 ADR發生時間Tab 2 Onset time of the adverse drug reaction

2.6.4 臨床表現 23例患者中，16例出現乏力、肌肉酸痛，8 例出現橫紋肌溶解，3 例出現水腫，3 例出現胸痛、胸悶，2例出現心動過速，3例血壓升高，另外出現腹脹、多汗、體重升高各1例，3例無特殊不適主訴。血鉀水平分布情況詳見表3，其中重度低鉀血癥患者11例（47.8%）。另外，8例橫紋肌溶解患者中除2例未記錄血鉀濃度外，6例患者均伴隨重度低鉀（其中4例服用復方甘草酸苷片，2例使用復方甘草酸苷注射液），血鉀范圍1.1 ～ 2.2 mmol·L-1，均值1.88 mmol·L-1。

2.6.5 轉歸 23 例病例經積極治療，在2 d 至2 周內好轉至恢復，平均時間6 d，中位時間6 d。其中，19例病例經停藥、補鉀、補液及對癥支持治療后逐步好轉；2 例輕度低鉀血癥患者在維持復方甘草酸苷片口服治療時，加用氯化鉀補鉀后血鉀逐步恢復；1 例橫紋肌溶解患者予補液、堿化尿液，服用碳酸氫鈉片和碳酸鈣咀嚼片治療后逐步好轉至恢復；1 例患者出現橫紋肌溶解及尿素氮異常，予更換液體及止痛治療后好轉，具體用藥不詳。

表3 血鉀水平分布Tab 3 Distribution of K+ levels

3 討論

3.1 關聯性評價

本文報道該例患者血鉀值為2.2 mmol·L-1，根據血鉀水平分級，屬于嚴重低鉀血癥。同時，該患者有肌痛，CK（1267 U·L-1）大于正常值5倍以上，CK-MB（1.5 ng·mL-1）正常，可基本排除心肌問題，MYO升高（153 ng·mL-1），橫紋肌溶解診斷成立。低鉀血癥最常見的原因是嘔吐、腹瀉或利尿劑治療導致的胃腸道或尿液失鉀。本例患者無使用利尿劑及其他導致低鉀血癥的藥物史，無惡心、嘔吐攝入不足史。橫紋肌溶解綜合征發生的因素很多，包括擠壓與創傷、運動及肌肉過度活動、電擊、高熱等物理因素，藥物、毒物、感染、電解質紊亂、自身免疫性疾病、內分泌及遺傳代謝性疾病等非物理因素[4-5]。該患者體溫正常，近期無外傷史、劇烈運動史、感染史及酗酒史，每年定期體檢，無高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病以及多發性肌炎病史，既往有乙肝小三陽病史20 余年，因HBV活動度低，期間未曾行抗病毒治療，未曾出現低血鉀與橫紋肌溶解情況，且在患者出現低血鉀與橫紋肌溶解后未經抗病毒治療僅對癥支持治療后患者癥狀好轉，可排除患者疾病本身的影響。本例患者服用當飛利肝寧膠囊1 周后加用復方甘草酸苷片治療4 周，出現嚴重低血鉀及橫紋肌溶解，停用復方甘草酸苷及當飛利肝寧并給予補鉀、補液、保肝等對癥治療后，實驗室相關指標恢復正常，臨床癥狀消失。患者此次發病前有多次當飛利肝寧服用史，用藥后無特殊不適，且查閱文獻，未見當飛利肝寧引起低血鉀及橫紋肌溶解的報道。依照我國藥品不良反應關聯性評價標準，患者出現嚴重低血鉀、橫紋肌溶解與口服復方甘草酸苷片有合理的時間關系，符合復方甘草酸苷片說明書中不良反應的描述，停用復方甘草酸苷片給予對癥治療后癥狀好轉，且不能用疾病的進展與合并用藥解釋，因此認為患者此次ADR 的發生與復方甘草酸苷片的關聯性評價為“很可能”。

3.2 患者性別、年齡對ADR的影響

通過對國內文獻的回顧性統計分析，發現應用復方甘草酸苷后發生低血鉀或橫紋肌溶解的患者中男性多于女性（2.3∶1），與姜玲海等[7]報道的藥源性橫紋肌溶解男性發病率高于女性一致。這可能與69.6%的病例原患疾病為肝臟疾病，而男性患者病毒性肝炎[8]、酒精性肝病[9]的患病率高于女性有關。從年齡分布來看，低血鉀或橫紋肌溶解多發生于40 歲以上人群，這可能與中年患者肝病發生率高，老年患者胃納差、合并基礎疾病多、身體代謝機能下降、藥物敏感性改變、耐受程度低等因素有關。文獻[7]報道，高齡是橫紋肌溶解發生的危險因素，但目前尚無研究明確提出高齡是復方甘草酸苷發生低血鉀或橫紋肌溶解的獨立危險因素。

3.3 原患疾病、劑型對ADR的影響

所有病例中，原患疾病為肝病與皮膚病的病例構成比達到91.3%，這與復方甘草酸苷的適應證一致。復方甘草酸苷致低鉀或橫紋肌溶解的病例中，除了一例患者使用注射液的間隔時間較短外，其余病例注射劑和口服制劑的使用均在正常用法用量范圍內，基本排除了不合理用藥的影響。與注射劑相比，口服制劑ADR 的發生時間較晚：前者中位時間4 d，75%的病例發生時間≤7 d；后者中位時間52 d，80%的病例發生時間≥14 d。分析認為復方甘草酸苷口服制劑起效慢、作用緩，其不良反應的出現多與長療程使用相關。同時，由于口服制劑ADR 初始癥狀輕，因此更容易被忽略而導致癥狀進行性加重。本文中報道病例在使用復方甘草酸苷片兩周后即出現了肌肉酸痛不適，但因對藥品不良反應認識不足，未引起足夠重視，繼續服用復方甘草酸苷片致使ADR 進行性加重出現橫紋肌溶解。因此，在使用復方甘草酸苷制劑時，除嚴格按照說明書規定的用法用量、療程規范使用外，應盡量避免大劑量、長時間使用，對于用藥時間較長的患者應及時監測血清鉀水平。

3.4 復方甘草酸苷引起低血鉀、橫紋肌溶解的臨床表現與機制

23例病例中除3例輕中度低鉀血癥患者無特殊不適主訴外，大部分（16 例，69.6%）患者以乏力、肌肉酸痛癥狀為主；3例出現水腫，3例出現胸痛、胸悶，2例出現心動過速；而8 例橫紋肌溶解患者中，除2 例未記錄血鉀水平外，6 例患者伴隨重度低鉀，血鉀范圍1.1 ～ 2.2 mmol·L-1，均值1.88 mmol·L-1，所有病例經及時停藥、補鉀、補液等對癥治療后好轉。目前認為復方甘草酸苷引起低鉀血癥的機制如下：其主要活性成分甘草酸苷在體內被葡萄糖苷酶水解后可形成兩個非對稱異構體18α和18β甘草次酸，18β甘草次酸與醛固酮相類似，可模擬醛固酮發揮腎上腺鹽皮質激素樣作用，引發水鈉潴留、血壓增高等醛固酮增多癥狀；另外，甘草次酸通過競爭性抑制醛固酮在肝臟內的代謝和抑制其代謝過程中的多種酶，如5β-還原酶，17-羥固醇脫氫酶等，導致體內醛固酮作用時間延長，從而增加集合管排泄K+，導致尿鉀增高及嚴重的低鉀血癥[2,10]。如果低鉀血癥發生緩慢，血清鉀濃度高于2.5 mmol·L-1，通常不會出現肌無力。而嚴重的低血鉀可致細胞內鉀大量外流，還可影響糖原合成，肌細胞不能進行正常新陳代謝，肌肉收縮時細胞不能釋放出足夠的鉀使血管擴張，導致骨骼肌供血不足，肌細胞內ATP耗竭，細胞內Ca2+超載，Ca2+超載激活細胞內蛋白酶引起肌細胞和肌纖維壞死，從而引起肌肉痙攣、缺血性壞死甚至橫紋肌溶解[11-12]。本例患者使用復方甘草酸苷片后出現的橫紋肌溶解可能與復方甘草酸苷片引發嚴重低血鉀有關，但是否還存在復方甘草酸苷的直接作用值得進一步探討。

3.5 低血鉀、橫紋肌溶解的治療策略

補鉀是低鉀血癥的主要治療方法，僅在密切監測血清鉀濃度時才聯合使用保鉀利尿劑和補鉀劑，以避免高鉀血癥的發生。橫紋肌溶解的治療首先是病因治療，如控制感染、解除肌肉擠壓、停用相關藥物等。其次是橫紋肌溶解本身的治療，如糾正水電解質紊亂，酸中毒時堿化尿液維持酸堿平衡以保證內環境穩定，利尿脫水促進毒素排泄等。對于橫紋肌溶解伴隨低鉀血癥的患者，應啟動補鉀治療并重復檢測血清鉀濃度。最后是并發癥的治療，目前臨床上主要是針對并發急性腎功能衰竭的相關治療措施，除基礎治療外，最為直接、有效的手段是血液凈化治療，其可以在短期內改善患者癥狀、防止腎功能惡化、提高治愈率、降低臨床病死率[4]。

綜上，臨床醫師在應用復方甘草酸苷的過程中，應密切關注患者血鉀水平，特別是對于高齡及長療程用藥的患者，建議用藥前詳細詢問疾病史，使用復方甘草酸苷后定期監測電解質、CK、肝功能等，關注患者早期出現的肌肉酸痛、無力癥狀，避免嚴重低鉀血癥、橫紋肌溶解、急性腎衰竭等嚴重不良反應的發生。一旦發現橫紋肌溶解，應立即停藥并及時予補液、堿化尿液等治療，必要時行血液濾過，避免給患者帶來不必要的傷害，確保患者用藥安全。