亞胺培南/西司他丁致成人危重癥患者中樞神經系統不良反應發生情況及其危險因素分析

溫愛萍，李丹丹，鮑曉龍（.首都醫科大學附屬北京友誼醫院西藥劑科，北京 00050；.北京豐臺右安門醫院藥劑科，北京 00069）

危重癥患者病情復雜、病生理情況變化迅速、用藥品種數量多，藥物在體內的暴露及相互作用難以預測，易發生藥品不良反應[1-2]。藥物相關中樞神經系統（central nervous system，CNS）不良反應表現為類似神經系統疾病癥狀或精神癥狀，也可表現為原有CNS疾病的癥狀加重，逐漸為臨床所重視[3-5]。

亞胺培南是危重癥患者常用的碳青霉烯類抗菌藥物之一[6]，由于其易于被腎脫氫肽酶降解，臨床上應用其與西司他丁以1∶1 組成的復方制劑。目前已知亞胺培南/西司他丁對CNS 的不良影響[7-10]，但國內外缺乏其用于危重癥患者致CNS的相關報道。

本研究通過收集我院應用亞胺培南/西司他丁的成人危重癥患者的臨床信息，以考察CNS 不良反應發生率及危險因素，旨為危重癥患者安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性研究的方法，通過我院信息系統收集2017年1月1日- 12月31日應用亞胺培南/西司他丁的重癥醫學科患者信息，排除年齡＜ 18歲或處于昏迷狀態的患者。

1.2 數據提取

仔細查閱患者病程與檢驗/檢查結果，詳細記錄納入患者的人口學資料（性別、年齡、體質量）、既往病史（肝病史、腎病史、中樞神經系統疾病史）、主要診斷、肌酐清除率、血氧情況及顱腦影像學檢查情況、接受腎替代治療情況、亞胺培南/西司他丁及合并用藥情況等。

1.3 不良反應判斷及因果關系評價

結合亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應的相關報道[7-10]，本研究考察的不良反應癥狀包括癲癇、抽搐、躁動不安、譫妄、意識混亂、躁狂、幻覺、精神錯亂和語無倫次等，詳細記錄病程中上述癥狀的發生時間、相關描述及轉歸情況。

根據Naranjo不良反應評分量表[11]，對出現CNS癥狀的患者進行評分，分析亞胺培南/西司他丁與不良反應之間的關聯性。

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0軟件分別對出現和未出現CNS不良反應的患者信息進行數據處理和統計分析。對于計量資料，根據是否正態分布，采用t 檢驗或Mann-Whitney U檢驗；對于計數資料，采用χ2檢驗或Fisher's確切檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，當P ＜ 0.05時為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

本研究共納入73例應用亞胺培南/西司他丁的危重癥成人患者，其中男性41 例（56.16%），女性32 例（43.84%），年齡19 ～ 95歲，平均年齡（59.75±17.54）歲，體質量42 ～ 87 kg，平均體質量（64.77±9.69） kg。

2.2 不良反應關聯性評價

共13 例患者應用亞胺培南/西司他丁期間出現CNS癥狀，主要表現為躁動（10/13）、譫妄（2/13）、抽搐（1/13）、四肢不自主運動（1/13）、情緒激動（1/13）、幻聽（1/13）、黃視（1/13）、幻視（1/13），患者相關信息及Naranjo 評分情況見表1。13 例患者的關聯性評價結果均為“可能相關”，占納入患者數量的17.80%。

2.3 不良反應危險因素分析

對可能影響危重癥患者CNS 不良反應發生的因素進行統計分析，結果顯示，接受腎臟替代治療的患者CNS 不良反應發生率顯著高于未接受腎臟替代治療的患者（P = 0.032），可能是亞胺培南/西司他丁致危重癥患者發生CNS不良反應的危險因素；未發現其他因素的顯著影響，詳見表2。

3 討論

本研究通過對2017 年我院重癥醫學科收治并接受亞胺培南/西司他丁治療的73例患者進行回顧性分析發現，共有13例患者出現了可能與亞胺培南/西司他丁相關的CNS 不良反應。通過對患者的人口統計學資料、既往病史、現病史及合并用藥情況等進行統計分析發現，“接受腎臟替代治療”是應用亞胺培南/西司他丁的危重癥患者發生CNS不良反應的危險因素。

表1 出現CNS不良反應患者的Naranjo評分情況Tab 1 Naranjo scores of patients with adverse CNS reactions

表2 亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應危險因素分析Tab 2 Analysis of risk factors associated with adverse CNS reactions induced by imipenem/cilastatin

3.1 不良反應因果關系評價方法

有研究表明[11-12]，相對于我國藥品不良反應監測中心制定的藥品不良反應因果關系評價標準，Naranjo 法的敏感性相對更高，更適用于病例報告中藥品與ADRs 因果關系的判斷。因此，本研究采用Naranjo不良反應評分量表進行ADR因果關系判斷。

3.2 亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應的機制

亞胺培南/西司他丁導致CNS 不良反應的主要原因是其C2側鏈基團對γ-氨基丁酸（GABA）受體有較高親和力，阻止GABA 與受體結合，從而干擾了GABA的神經抑制作用，興奮性相對增加，導致躁動、手足不自主運動、甚至癲癇發作等癥狀[13-14]。

3.3 危重癥患者應用亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應發生率

李琦恒等[15]對7595 例應用亞胺培南/西司他丁的非危重癥患者進行研究，發現出現CNS 不良反應的人數為57 例，僅占總患者數的0.75%。本研究中，危重癥患者應用亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應的概率為17.81%，明顯高于上述研究。這可能與危重癥患者病情危重、合并疾病多、聯合用藥多及接受侵入性操作較為頻繁等有關；同時，患者長期處于緊張、焦慮、恐懼等心理應激狀態也會誘發CNS不良反應[16]。由于CNS 不良反應的判斷缺乏客觀性指標，危重癥患者致CNS癥狀的因素較多，本研究中的部分患者出現的CNS 癥狀可能為其疾病本身引起的癥狀或未及時調整藥物劑量導致的不良事件，本研究得出的發生率有待進一步驗證。

3.4 危重癥患者應用亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應的危險因素

本研究發現“接受腎替代治療”是危重癥患者應用亞胺培南/西司他丁致CNS 不良反應的危險因素，未發現其他因素，包括肝腎功能、電解質紊亂、給藥方案及合并用藥等的顯著影響。張存海等[17]的研究表明，亞胺培南半衰期在接受和暫停腎替代治療期間可分別延長2倍和3.15倍，可見腎替代治療可顯著影響亞胺培南的體內過程，引起藥物的蓄積，進而導致不良反應。且在研究中發現，臨床有時對于暫停腎替代治療的患者，未及時根據腎功能情況進行給藥方案的調整，這也可能是這部分患者CNS不良反應發生率較高的原因之一，這也是后續臨床藥師應積極介入的風險點。

筆者未檢索到危重癥患者的相關研究。有研究[18-21]表明，對于非危重癥患者，年齡、體質量、神經精神病史、癲癇病史、腎功能不全、低氧血癥、代謝紊亂等是亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應的危險因素。本研究結果與之相比，存在較大差異，可見對于危重癥患者存在較明顯的特殊性，不適合直接引用其他人群的研究結果；另外，本研究樣本量有限，可能導致結果的偏倚。

綜上，本研究結果顯示，“接受腎替代治療”是危重癥患者應用亞胺培南/西司他丁致CNS不良反應的危險因素。因此，對于這部分患者應用亞胺培南/西司他丁時，建議臨床應注意給藥方案的調整，并嚴密監護CNS不良反應的發生。