從1例INR未達標顱內出血死亡的肺栓塞患者探討老年患者華法林的合理使用

張青霞，趙思邈，閆素英（1.首都醫科大學宣武醫院藥學部，北京 10005；2.國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 10005；.首都醫科大學藥學院，北京 100069）

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）和下肢靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）合稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），兩者具有相同易患因素，是VTE在不同部位、不同階段的兩種臨床表現形式[1]；VTE在全球范圍內均有很高發病率[2]，而且隨著年齡增加，發病率也隨之增加，年齡＞ 40 歲者較年輕者風險增加，其風險大約每10 年增加1 倍[3]；65 ～ 69 歲老年患者PTE 的發病率為1.3‰ ～ 1.8‰，85 ～ 89歲PTE和DVT的發病率是2.8‰ ～ 3.1‰[4]。抗凝治療是PTE的基礎治療手段，可以有效地防止血栓再形成和復發，同時促進機體自身纖溶機制溶解已形成的血栓，一旦明確急性PTE，宜早啟動抗凝治療，目前應用的抗凝藥物主要分為胃腸外抗凝藥物和口服抗凝藥物，低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）等胃腸外抗凝藥物，由于其發生大出血或者肝素誘導的血小板減小癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的風險較低，所以首選用于PTE 患者的初始抗凝治療（通常指前5 ～ 14 d 的抗凝治療）[1,5-6]；胃腸外初始抗凝治療啟動后，應根據臨床情況及時轉換為口服抗凝藥物，最常用的是華法林[1]。華法林為維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA），通過抑制肝細胞中凝血因子的合成而發揮抗凝作用，臨床應用十分廣泛。12% ～ 14%腦實質出血與抗凝藥物相關，抗凝藥物相關性腦出血預后極差；0.3% ～ 1.1%接受VKA治療的患者會發生腦出血[7]，90%是腦實質出血[8]，VKA 相關性腦實質出血的死亡率、神經功能和預后均比非抗凝血功能障礙腦出血要差，原因包括血腫體積更大、再出血風險更高和其他并發癥更多[9]。華法林相關性顱內出血（warfarin-associated intracerebral hemorrhage，WICH）是華法林嚴重不良反應，服用華法林患者腦出血風險可增加7 ～ 10 倍[10]，WICH 年發生率達2.3%，年齡超過75歲患者發生率呈明顯上升趨勢[11]。筆者對一例老年肺栓塞患者采用LMWH聯合華法林抗凝而INR 未達標出現顱內出血致死的病例進行分析，重點討論華法林在老年患者中的合理應用。

1 病例概況

患者，男性，71 歲，身高165 cm，體質量64 kg，主訴“間斷頭暈10 d，加重伴一過性意識喪失6 h”，于2018年4月21日以“肺動脈栓塞”收入院?；颊?0 d前輕度體力活動后自覺頭暈，伴胸悶、心悸，無大汗、呼吸困難、黑曚等不適?；颊咚煊诋數蒯t院就診，行心電圖檢查、胸部CT、頭顱CT及顱內血管超聲等檢查后，未見有明顯臨床意義的異常。后行血管超聲提示：左頸總動脈血栓形成，雙下肢動脈硬化斑塊形成，左側股淺靜脈遠端、左側腘及頸后靜脈陳舊血栓形成，行心臟彩超提示：輕度肺動脈高壓，EF 68%。當地醫院予抗血小板、抗凝、改善心肌代謝等治療后，患者自覺癥狀緩解。6 h前，患者于午餐時自覺頭暈，伴頭部脹痛、大汗、心悸、胸悶，后患者出現意識喪失，持續時間約10 min。

查體：HR 76 ～ 89次·min-1，R 20 ～ 31次·min-1，BP 149/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），SPO285% ～ 94%。

輔助檢查：TNI 0.003 ng·mL-1。肺動脈CT 提示肺動脈充盈缺損。頭顱CT檢查提示雙側基底節多發腔隙性腦梗死，腦白質變性。行凝血功能檢查提示D-Dimer 4.13 μg·mL-1，血清肌酐72 μmol·L-1（肌酐清除率75 mL·min-1），尿素4.42 mmol·L-1，白蛋白38.66 g·L-1。心電圖檢查提示竇性心律，未見缺血性ST-T改變，V2-4導聯T波倒置，QT間期延長。

2 主要治療經過

患者4月21日收入心臟監護室并完善相關檢查。患者近3周有白內障手術史，且肺栓塞起病時間持續10 余天，結合患者高齡、近期手術史等因素，暫予保守治療，給予達肝素鈉注射液（法安明，5000 iu，ih，q 12 h）抗凝、阿司匹林腸溶片（拜阿司匹林，100 mg，qd）抗血小板、阿托伐他汀鈣片（立普妥，20 mg，qn）調脂穩定斑塊，持續心電、血壓、血氧監測，制動、通便，密切監測生命體征及心律失常情況。4 月23 日患者病情平穩，轉入普通病房，停用阿司匹林腸溶片，加華法林片3 mg，qd（16：00）治療。4月25日基因檢查結果回報患者基因型為CYP2C19 基因*1/*1（*2CC/*3AA），VKORC1 基因1639AA，4 月26 日監測國際標準化比值（INR）為1.01，低于《肺血栓栓塞癥診治與預后指南》[1]推薦2.0 ～ 3.0 的目標值，于4月27日將華法林加量至4.5 mg，qd（16：00），于4月30 日再次監測國際標準化比值，INR 1.53 仍未達目標值。于5月1日將華法林加量至6 mg，qd（16：00）。加量1 d 后于5 月2 日早6：10 發現患者言語不能，僅能發聲，右側鼻唇溝淺，右側肢體力弱。神清，煩躁不安，混合性失語，雙眼左側凝視，右側瞳孔直徑約3.0 mm，右眼失明（白內障術后遺留），雙側對光反射稍遲鈍，右側鼻唇溝淺，伸舌不合作，左側肢體可自主抬離床面，右側肢體未見自主活動，右側巴氏征陽性，腦膜刺激征陰性，其余查體不合作。急查頭顱CT示左側基底節大面積出血，左側側腦室受壓。神經內科會診診斷為腦出血（左側基底節），后患者病情加重于6：33轉入心臟科監護室繼續治療。當日查INR 1.75，停用華法林和達肝素鈉注射液，予卡絡磺鈉（80 mg，bid）對癥治療；5月4日監測INR 1.55，15：39患者死亡。

3 討論

3.1 不良反應的關聯性評價

根據不良反應關聯性評價標準：①患者于4月23日開始應用華法林，5 月2 日早晨出現顱內出血，華法林的應用與顱內出血之間有合理的時間關系。②華法林說明書中指出，華法林鈉治療普遍報告（1% ～10%）的不良反應為出血并發癥。每年約有8%服用華法林鈉患者出現出血，其中1%被分類為嚴重（顱內，腹膜后出血導致住院或輸血）出血、0.25%為致命性出血。文獻[7,11]也有相關報道，故患者出現的不良反應符合說明書中已知不良反應類型。③患者顱內出血后停用華法林，雖然出血并無明顯好轉，但INR由1.75降至1.55，即停藥后患者相關檢查指標逐漸好轉。④患者未再次使用華法林，無法判斷再激發反應。⑤患者應用華法林的同時使用低分子肝素抗凝治療，不能排除低分子肝素對患者顱內出血情況的影響。此外，患者血壓偏高，曾一度達到148/92 mm Hg，患者主訴平素無高血壓，未服用降壓藥，且患者此次出血部位為基底節區，為高血壓腦出血的常見部位，故不能完全排除高血壓導致患者腦出血的風險。綜上所述，患者不良反應關聯性評價結果為“可能”。

此外，根據Naranjo 評分對患者不良反應發生情況進行評價?；颊逳aranjo 評分為4 分，不良反應判定結果為“可能”。

綜合兩種不良反應判斷標準，患者服用華法林導致不良反應的關聯性評價為“可能”。

3.2 老年人高出血風險患者華法林的劑量確定與調整

3.2.1 華法林初始劑量的確定 根據華法林說明書中的推薦，結合個體基因型，患者起始劑量選擇應參照表1。

表1 根據VKORC1和CYP2C9基因型推薦華法林的起始劑量.mgTab 1 Warfarin recommended starting dose based on VKORC1 and CYP2C9 genotypes.mg

患者CYP2C9 基因型*1/*1，VKORC1 基因型1639AA，因此患者起始劑量應為3 ～ 4 mg。在進行劑量調整時，可根據www.warfarindosing.org 網站計算華法林劑量，輸入患者信息后，若將INR目標值定為2或3，應給予患者華法林劑量為3.1 mg或3.8 mg。因此，可依照相關說明書、指南及網站確定初始劑量，并根據監測的INR進行劑量調整，該患者起始劑量合適。

3.2.2 華法林給藥后的監測與劑量調整 華法林半衰期長達37 h，經過大約5個半衰期后，即用藥后185 h（7.7 d）血藥濃度達穩態。但華法林的血藥濃度受多種因素的影響，INR 很難控制在目標范圍內。一項Meta分析結果顯示，服用華法林的患者中，只有61%的人INR 可以控制在目標范圍內[12]。對于老年人來說，由于肝腎功能減退、多藥并用、多病共患，INR更加難以控制。指南[1,9]中指出：對于住院患者口服華法林2 ～ 3 d后開始每日或隔日監測INR，直到INR達到治療目標并維持至少2 d；在華法林調整劑量時也應慎重，應在監測INR 達穩態后（大概需要用藥一周后）再進行劑量調整，一次INR 升高或降低可以不改變劑量而應尋找原因；如果連續監測結果位于目標范圍之外再開始調整劑量，可升高或降低原劑量的5% ～20%。由于老年患者對于華法林的清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應加強監測。

根據2018年《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[1]，推薦將肺栓塞患者的INR維持在2.0 ～ 3.0之間（目標值2.5），對于75 歲以上老人，由于年齡＞ 75 歲為抗凝治療的出血高危因素，在《75歲以上老年抗栓治療專家共識》[13]中指出：此年齡段的老人華法林抗凝治療INR目標值為1.6 ～ 2.5，INR ＜ 1.5為無效抗凝。盡管INR目標值有所不同，無論根據哪種標準，患者INR均未達標，故醫生上調華法林的劑量。但患者每3天調整一次劑量，調速偏快；每次增加劑量太大，最高達50%，遠超過指南推薦的5% ～ 20%，這也可能是患者出現顱內出血的原因之一。

3.2.3 華法林與肝素的橋接 華法林在治療初期會抑制蛋白S 和蛋白C，有一定的促凝作用，加之華法林起效較慢、達穩時間較長，因此如需要快速抗凝通常建議給予普通肝素與華法林進行橋接。在橋接時，應給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5 d以上，即在給予肝素的第1 天或第2 天給予華法林，并調整劑量，當INR達到目標范圍并持續2 d以上時，停用普通肝素或低分子肝素[14]。徐航等[15]在研究中明確表示，在華法林與低分子肝素橋接抗凝時，當INR大于1.6時應停用低分子肝素。

3.3 老年人應用華法林的安全性評價

3.3.1 老年人應用華法林的出血風險評估 華法林的應用有導致出血的風險，這一現象在老年患者中更為明顯。但也有研究[16]顯示，在90歲以上老年人中，華法林用于預防血栓栓塞事件時被證明是有效的，且每年死亡率為1.9%，這個比例是臨床可以接受的。面對華法林抗凝治療的必要性以及出血的不良反應風險，我們可以采取HAS-BLED評分對患者出血風險進行評估，以權衡風險和獲益，對華法林的使用作出選擇，評分≥3分提示出血高風險。

本例患者血壓偏高，但出血前未超過1 6 0 mm Hg，無高血壓病史，肝腎功能正常，相關檢查指標正常，既往主訴無出血病史，但患者經多日口服華法林治療后INR均未達到治療范圍，患者71歲，屬于老年患者；患者服用華法林的同時使用達肝素鈉注射液。綜上所述，患者存在INR 不穩定、老年、合并使用致出血風險的藥物三項危險因素，HAS-BLED評分為3 分，即提示患者存在出血高風險。同樣，對于老年患者來說，高齡、慢性病、合并器官功能異常、合并用藥是非常常見的現象，在應用華法林時應密切關注，尤其是合并用藥情況。有研究[17]特別指出，在使用華法林的老人中，超過一半的出血事件是由于華法林與其他藥物的同時使用。這也是臨床藥師應該重點關注的地方。

3.3.2 華法林所致出血與INR 之間的關系 在應用華法林時，我們常以INR作為監測其療效和出血風險的參考。但INR 與出血風險之間并非線性相關。朱琳等[18]在一項399 例華法林使用患者的研究中發現，13例發生出血的患者中，兩位患者都出現大便潛血，但INR 分別為2.58 和10.46。還有患者出現了眼底出血，INR 僅為1.09。因此研究者認為，患者出血與否不完全取決于INR，還與自身潛在疾病及其他合并用藥等因素相關。Fang等[19]的研究也顯示，與INR處于2.0 ～ 3.0 之間相比，INR 位于3.5 ～ 3.9 之間或≥4.0時顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）校正后的比值比分別為4.6和8.8。但值得注意的是，INR＜ 2.0時ICH的風險與INR 2.0 ～ 3.0相比并無顯著下降，這說明較低的抗凝強度閾值不等于使華法林相關的ICH風險不增加。國外也有研究[20]顯示只有6%的華法林相關腦出血患者在發病前出現了過度抗凝，說明即使很好的控制了INR，服用華法林的患者發生顱內出血風險也比一般患者高。因此，我們不能完全依賴于INR來判斷患者應用華法林的有效性和安全性。應結合患者個體情況，注意監測患者臨床變化與相關實驗室指標的變化，謹慎調整藥物。

3.3.3 華法林致顱內出血的治療 華法林導致的出血有時難以預測，當發生出血后，快速逆轉凝血功能是治療VKA相關腦出血的關鍵，對于部分神經功能完好、血腫小、INR ＜ 2.0的患者，保守治療是可行的[9]，對于凝血功能的糾正可以改善預后、降低死亡率、阻止血腫增大[21]。維生素K是華法林的拮抗劑，可以用于拮抗華法林的作用?！度A法林抗凝治療的中國專家共識》[14]中指出，當出現嚴重出血（可表現為肉眼血尿、消化道出血，最嚴重的可發生顱內出血）時無論INR 數值如何均應停用華法林，肌內注射維生素K1（5 mg），輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子Ⅶa，隨時監測INR。也有研究[22]稱嚴重出血可用維生素K，口服（4 ～ 20 mg）或緩慢靜脈注射（10 ～20 mg），用藥后6 h凝血酶原時間可恢復至安全水平。應注意的是，作為華法林拮抗劑的維生素K不能皮下和肌肉途徑給藥，皮下給藥不起效，肌肉給藥可導致血腫或出血[23]。該例患者未給予維生素K拮抗，只給予了卡絡磺鈉止血。

4 小結

抗凝藥物相關顱內出血是華法林的嚴重不良反應之一，死亡率高、預后較差。華法林相關性腦出血是心臟科醫師和臨床藥師應重點關注的不良反應。應參照相關指南和患者基因型檢測結果確定起始劑量，在開始服用華法林后2 ～ 3 d開始監測INR，在約一周后即華法林血藥濃度達穩態后進行華法林的劑量調整，每次調整原有劑量的5% ～ 20%。待華法林達到預期目標連續2 d后可減少監測頻率。除持續監測INR外，還應對患者出血風險進行評估，尤其是老年患者。當出血風險較高時應密切關注患者情況，在調整華法林劑量時更應謹慎。此外還應注意INR 并不能完全預測出血風險，因此應注意觀察患者情況以便及時發現出血情況。