急性冠狀動脈綜合征合并心力衰竭患者的腎功能狀況及冠狀動脈介入治療術后對比劑腎病的發生情況分析

朱佳璐，高傳玉，王憲沛，晏娟娟，張優，王山

缺血性心力衰竭（HF）是人類的主要死因之一。據統計，HF 是美國65 歲以上患者最常見的住院原因[1]，在歐洲內科住院原因中占5%[2]。急性冠狀動脈綜合征（ACS）引起的缺血性HF 很常見。ACS 造成冠狀動脈血流灌注減少、缺氧，進一步導致心肌細胞死亡、心室重構，最終引起心功能不可逆損傷。對于心肌梗死導致的缺血性HF 患者，目前的治療效果并不顯著。在HF 進展過程中，腎功能不全的發生并非罕見。既往研究報道，住院HF 患者中腎功能不全患者約占1/3，腎功能不全與死亡率的增加密切相關[3]。同時，HF 是ACS 患者行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后發生對比劑腎病（CIN）的重要危險因素[4]。目前探索HF 患者腎功能及PCI 術后CIN發生情況的研究甚少。本研究通過對國際臨床注冊PACS-RI 試驗（NCT03044990）的部分結果進行分析，探討不同心功能分級ACS 患者的腎功能狀況及PCI術后CIN 的發生情況，以期提高臨床醫師對HF 合并腎功能不全患者的重視。

1 資料與方法

研究對象：自2017 年1 月28 日起，前瞻性連續性收集在鄭州大學人民醫院心血管內科住院治療、確診為ACS 的患者。納入標準：符合不穩定性心絞痛（UAP）、急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）和急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）診斷的患者。排除標準：（1）非動脈粥樣硬化性冠心病；（2）合并除心臟和腎臟外的其他器官衰竭者；（3）合并其他疾病且預計生存期＜1 年；（4）其他原因，研究者認為不適合參加本研究的患者，包括嚴重感染、惡病質等。至2017 年5 月6 日，納入ACS 患者563 例。按照患者臨床癥狀及輔助檢查結果，將患者分為心功能正常組（n=379）和HF 組（n=184）；根據左心室射血分數（LVEF）將HF 患者又分為三類：EF 降低型HF（HFrEF）、EF 中間型HF（HFmrEF）、EF 保留型HF（HFpEF），分別有31 例、36 例、117 例。

診斷標準：STEMI 的診斷參照《2017 年ESC ST段抬高急性心肌梗死治療指南》[5]，UAP 和NSTEMI的診斷參照《2007 年中華醫學會心血管病學分會不穩定性心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]。STEMI 至少符合以下2 項：（1）心肌損傷標記物升高超過99%參考值上限；（2）缺血性疼痛持續至少＞30 min；（3）在兩個相鄰導聯的J點處新發的ST 段抬高，除 V2～3導聯外，所有導聯ST段抬高≥0.1 mV，V2～3導聯ST 段抬高≥0.2 mV。NSTEMI：心肌損傷標記物升高超過99%參考值上限，但無動態ST 段抬高變化。UAP：包括初發型心絞痛、靜息性心絞痛、惡化型心絞痛、變異型心絞痛。HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 根據2016 年歐洲心臟病學會急慢性HF診斷與治療指南[7]。HFrEF診斷標準：（1）HF 的癥狀和體征；（2）LVEF ＜40%。HFmrEF診 斷 標 準：（1）HF 的 癥 狀 和 體 征；（2）LVEF 為40%～49%；（3）B 型利鈉肽（BNP）水平＞35 pg/ml 和（或）N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平＞125 pg/ml，并符合以下至少1 條附加標準：相關的結構性心臟病[左心室肥厚和（或）左心房擴大]；左心室舒張功能不全。HFpEF 診斷標準：除LVEF ≥50%外，其余診斷標準與HFmrEF 相同。

研究方法：入院時詳細詢問病史（性別、年齡、高血壓病史等）、癥狀（端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難等）及體征（下肢水腫、雙肺濕啰音等）。抽血檢測患者血常規、 肝功能、血脂及腎功能等生化指標；行PCI 者，收集術前和術后3 天內血肌酐值及術中使用對比劑劑量。采用苦味酸比色法檢測血肌酐； NT-proBNP 用全自動熒光免疫分析儀VIDAS 檢測，余實驗室檢查使用全自動生化分析儀檢測。根據美國超聲心動圖學會推薦的方法[8]，采用經胸超聲彩色多普勒診斷儀測定LVEF。比較心功能正常組和HF 組患者中腎功能不全的患病率及PCI 術后血肌酐水平變化及CIN 的發生率。腎功能不全定義為：估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）。CIN 定義為：暴露于碘化對比劑后3 d 內血肌酐水平絕對值≥0.5 mg/dl（≥44 μmol/L）或較基線升高≥25%[4]。

統計學方法：采用SPSS 17.0 統計軟件對所有數據進行分析和處理。計量資料如符合正態分布以均數±標準差表示，非正態分布以中位數（四分位數）表示，計量資料的比較采用t 檢驗或秩和檢驗。計數資料以例（%）表示，率的比較采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析來評估HF 是否為CIN 的獨立危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

心功能正常組與HF 組患者的基線臨床資 料 比 較（ 表1）：563 例ACS 患 者 中，184 例（32.68%）合并HF，UAP、STEMI、NSTEMI 患者分別有427 例、79 例、57 例。與心功能正常組患者相比，HF 組患者中有腦血管病史（9.23% vs 18.48%）、心肌梗死病史者（8.98% vs 16.30%）及合并糖尿病（23.22% vs 34.78%）、腎功能不全者比例（8.44% vs 30.11%）較高，血肌酐[（80.39±40.77）μmol/L vs （110.00±27.52）μmol/L]、 血 尿 素、 血尿 酸、 胱 抑 素C、NT-proBNP 水 平 也 較 高，eGFR[（94.95±21.07）ml/（min·1.73 m2） vs（82.78±27.71）ml/（min·1.73 m2）]、LVEF 及 收縮壓均較低，差異均有統計學意義（P 均＜0.05）。HF 組患者中STEMI 者比例明顯高于心功能正常組（20.65% vs 10.82%，P＜0.05）。

表1 心功能正常組與心力衰竭組患者的基線臨床資料比較

表1 心功能正常組與心力衰竭組患者的基線臨床資料比較

注：PCI：經皮冠狀動脈介入治療；CABG：冠狀動脈旁路移植術；STEMI：ST 段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST 段抬高型心肌梗死；UAP：不穩定性心絞痛；eGFR：估算腎小球濾過率；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原。 *：非正態分布數據用中位數（四分位數）表示。1 mmHg=0.133 kPa

項目 心功能正常組 (n=379) 心力衰竭組 (n=184) P 值男性[例 (%)]260 (68.60) 125 (67.93) 0.839年齡 (歲) 59.54±10.99 63.01±10.08 0.129身高 (cm) 165.35±9.84 167.35±7.29 0.321體重 (kg) 74.55±41.59 69.85±12.43 0.331飲酒[例 (%)]108 (28.50) 41 (22.28) 0.117吸煙[例 (%)]149 (39.31) 68 (36.96) 0.590收縮壓 (mmHg) 133.26±17.68 130.71±21.56 0.003舒張壓 (mmHg) 84.71±16.88 75.76±12.21 0.170心率 (次/min) 74.28±10.82 74.36±14.19 0.184既往腦血管病[例 (%)]35 (9.23) 34 (18.48) 0.002既往PCI[例 (%)]65 (17.15) 25 (13.59) 0.279既往CABG[例 (%)]6 (1.58) 1 (0.54) 0.296既往心肌梗死[例 (%)]34 (8.98) 30 (16.30) 0.010糖尿病[例 (%)]88 (23.22) 64 (34.78) 0.004糖化血紅蛋白 (%) 6.67±4.56 6.62±1.47 0.306高血壓[例 (%)] 201 (53.03) 105 (57.07) 0.187 1 級 28 (6.32) 10 (5.46) 0.385 2 級 54 (15.26) 39 (21.31) 0.271 3 級 119 (31.58) 56 (30.60) 0.817急性冠狀動脈綜合征[例 (%)]0.000 STEMI 41 (10.82) 38 (20.65) 0.002 NSTEMI 28 (7.39) 29 (15.76) 0.002 UAP 310 (81.79) 117 (63.59) 0.000腎功能不全[例 (%)]32 (8.44) 37 (30.11) 0.000 eGFR[ml/ (min·1.73 m2)]94.95±21.07 82.78±27.71 0.000血肌酐 (μmol/L) 80.39±40.77 110.00±27.52 0.000血尿素 (mmol/L) 5.83±4.07 6.96±3.14 0.002血尿酸 (μmol/L) 289.72±79.29 317.89±114.74 0.000胱抑素C (mg/L) 0.93±0.62 1.13±0.65 0.003左心室射血分數 (%) 62.28±4.30 52.53±11.13 0.000 NT-proBNP (pg/ml)* 153.00 (73.00, 352.00) 1 320.00 (559.50,2 610.50) 0.000

ACS 患者中三類HF 患者的腎功能分布和腎功能不全患者比例：184 例HF 患者中，EFrHF、EFmrHF、EFpHF 患者的eGFR[單位ml/（min·1.73 m2）]分別為80.39±29.95、93.73±24.18 和80.23±28.54，腎功能不全患者比例依次為35.48%、13.89%和17.95%，三者差異均有統計學意義（P 均＜0.05）。

三類ACS 患者中腎功能不全患者比例比較（表2）：在心功能正常的 ACS 患者中，STEMI 患者中腎功能不全患者比例最高（26.83%），其次為NSTEMI患者（21.43%），最后為UAP 患者（4.84%），三者差異有統計意義（P＜0.05）。而在合并HF的ACS患者中，STEMI、NSTEMI、UAP 患者中腎功能不全患者比例依次為28.95%、27.59%、15.38%，三者差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 三類急性冠狀動脈綜合征患者中腎功能不全患病率比較[例(%)]

心功能正常組與HF 組患者PCI 術前、術后血肌酐水平及CIN 發生情況：所有ACS 患者PCI 術前與術后的血清肌酐水平無明顯差異[（83.95±49.82）μmol/L vs （78.10±42.20）μmol/L， P=0.137]。HF 組患者PCI 術 前[（110.00±67.52）μmol/L vs （80.39±44.48）μmol/L]、術后血肌酐水平[（98.57±69.24）μmol/L vs（70.36±18.54）μmol/L]以及CIN 發生率（5.98% vs 2.37%）均高于心功能正常組患者，差異均有統計學意義（P 均＜0.05），但兩組患者術后血肌酐水平較術前均無明顯差異（P 均＞0.05）；EFrHF、EFmrHF、EFpHF 患者中分別有2 例（6.45%）、2 例（5.56%）、7 例（5.98%）出現CIN，三者間差異無統計學意義（P=0.691）。

低滲與等滲對比劑對HF 患者PCI 術后血肌酐水平和CIN 的影響（表3）：患者PCI 術中低滲對比劑（n=170）與等滲對比劑（n=393）的平均使用劑量無明顯差異[（129.48±97.20）ml vs （129.94±72.91）ml，P=0.167]。使用低滲對比劑與等滲對比劑的HF 患者（分別78 例和106 例）PCI 術前血肌酐值[（115.28±94.74）μmol/L vs （108.94±44.81）μmol/L]和CIN 發生率（4.71% vs 3.05%）均無明顯差異（P 均＞0.05），而使用低滲對比劑的HF 患者術后肌酐水平明顯高于使用等滲對比劑的HF 患者[（145.50±117.63）μmol/L vs （90.72±56.57）μmol/L，P=0.008]，且使用低滲對比劑的HF 患者術后血肌酐水平較術前也明顯升高（P=0.033）。

表3 低滲與等滲對比劑對心力衰竭患者PCI 術后血肌酐水平和對比劑腎病的影響（

表3 低滲與等滲對比劑對心力衰竭患者PCI 術后血肌酐水平和對比劑腎病的影響（

注：PCI：經皮冠狀動脈介入治療。與同組心功能正常患者同一指標比較*P＜0.05；與同類患者術前血肌酐水平比較△P＜0.05；與用等滲對比劑的心力衰竭患者同一指標比較▲P＜0.05

項目 用低滲對比劑者 (n=170) 用等滲對比劑者 (n=393)心功能正常患者 (n=92) 心力衰竭患者 (n=78) 心功能正常患者 (n=287) 心力衰竭患者 (n=106)術前血肌酐水平 (μmol/L) 70.05±14.30 115.28±94.74* 81.56±18.98 108.94±44.81*術后血肌酐水平 (μmol/L) 68.63±10.35 145.50±117.63*△▲ 70.51±19.10 90.72±56.57*對比劑腎病[例 (%)]3 (3.26) 5 (6.41)* 6 (2.09) 6 (5.66)*

PCI 術后CIN 預測因素分析（表4）：Logistic 回歸分析將可能影響CIN 發生的危險因素納入模型，包括男性、高齡（年齡＞75 歲）、腦血管病病史、心肌梗死病史、高血壓、糖尿病、STEMI、HF、腎功能不全、術中使用低滲對比劑。單因素Logistic分析結果顯示，男性、高齡、腎功能不全和HF 是CIN 發生的危險因素。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，腎功能不全（OR=3.821，95%CI：2.847～10.439，P＜0.05） 和HF（OR=2.867，95%CI：1.003～8.191，P＜0.05）是PCI 術后CIN 發生的獨立預測因子。

表4 經皮冠狀動脈介入治療術后對比劑腎病預測因素的Logistic 回歸模型分析

3 討論

既往調查顯示，30%～40%的HF 患者合并腎功能不全[9]。ADHERE 研究顯示，118 465 例急性失代償性HF 患者中，9.0%腎功能正常，27.4%輕度腎功能不全，43.5%中度腎功能不全，13.1%重度腎功能不全，7.0%腎衰竭[10]。本研究顯示，HF 患者中腎功能不全患者占30.11%，明顯高于心功能正常患者（8.44%）。腎功能不全常與HF 常共同發生，不僅因為它們有共同的危險因素（如糖尿病、高血壓及動脈粥樣硬化等），而且還有共同的病理生理機制。心臟收縮功能下降可致腎臟低灌注，腎素血管緊張素醛固酮系統激活，增加血容量及血管收縮而升高血壓；同時，腎素血管緊張素醛固酮系統激活交感神經，導致靜脈淤血和血管進一步收縮，進而使心肌細胞及腎小管細胞肥大、凋亡和纖維化。另一方面，舒張功能障礙伴隨著中心靜脈壓升高，導致腎血管充血，腎灌注壓下降，腎功能進一步惡化[11]。

不同心功能狀態的ACS 患者中腎功能不全的患病率有所不同。本研究結果顯示，腎功能不全患者比例在心功能正常、EFmrHF、EFpHF、EFrHF患者中逐漸增加，依次為8.44%、13.89%、17.95%和35.48%（P＜0.001）。HF 早期，eGFR 通過代償性的濾過分數增加而保持不變，而隨著心功能惡化，eGFR 的維持更加依賴于入球小動脈的血流以及血流動力學和激素途徑的刺激，心排量逐漸減少，腎有效血流量的下降更為明顯。另一方面，HFrEF 預示著左心室功能顯著降低，左心室輸出血量明顯減少，HFpEF 代表著舒張功能下降，前者影響腎臟灌注，后者引起腎血管淤血，均使腎灌注進一步惡化，這兩類患者相較于HFmrEF、心功能正常患者，eGFR 降低更明顯。

本研究比較不同ACS 類型HF 患者的腎功能后發現，STEMI、NSTEMI 和UAP 患者中腎功能不全患病率無明顯差異。而在心功能正常的ACS 患者中，腎功能不全患病率在STEMI、NSTEMI、UAP 患者中逐漸下降，差異有統計學意義。這可能是由于ACS 類型對腎功能不全分布的影響被HF 帶來的影響所掩蓋了。腎功能不全作為心血管疾病的重要危險因素，影響動脈硬化進展，同時也促進左心室收縮和舒張功能減低[12]。腎功能不全也是影響HF 患者預后的獨立危險因素，甚至比LVEF 對其預后的影響更加顯著[13]。高血肌酐水平與HF 患者住院時間延長、死亡率增加顯著相關[14]。由此可見，腎功能不全與HF 的發生和預后均密切相關。

本研究中5.98%的HF 患者發生CIN，略低于既往研究中的CIN 發生率（9%[4]和7.3%[15]），可能是由于納入人群不同所致。本研究中HF 患者血肌酐水平及CIN 發生率較心功能正常者均明顯升高；將HF 患者分層為EFrHF、EFmrHF、EFpHF 患者進行分析后發現，三者的CIN 發生率無明顯差異。腎功能不全和HF 均是PCI 術后CIN 發生的獨立預測因子。既往研究顯示，升高的NT-proBNP 水平是CIN 發生的獨立危險因素[4]，急性心肌梗死合并HF患者由于血流動力學不穩定和水化不足，PCI 術后發生CIN 的風險較高[16]。對比劑引起腎功能損傷主要是由于腎臟血管強烈收縮引起腎髓質缺血缺氧及其本身的化學毒性損傷腎小管上皮細胞。而HF 患者自身神經體液調節失衡、腎灌注減少及腎靜脈壓力增高等病變更是加重腎臟的負擔，促進CIN 的發生。CIN 是PCI 術后嚴重的并發癥之一，影響著冠心病合并HF 患者的近期及長期預后[17]。HF 也是冠心病患者PCI 術后CIN 發生的獨立預測因子。CIN與HF 相互影響，明確CIN 危險因素是防治CIN 的首要措施，早期評估并及時干預危險因素有望減少CIN 的發生。

近年來，低滲與等滲對比劑的腎毒性比較仍存在爭議。本研究結果顯示，使用低滲或等滲對比劑的HF 患者PCI 術前血肌酐水平和CIN 發生率無明顯差異，但使用低滲對比劑的HF 患者術后血肌酐水平明顯高于使用等滲對比劑的HF 患者，且使用低滲對比劑的HF 患者術后血肌酐水平較術前明顯升高。既往吳志勇等[15]的研究表明，等滲和低滲對比劑對腎功能影響和CIN 的發生無明顯區別。也有研究顯示，等滲對比劑的腎毒性小于低滲對比劑[18]。目前看來，關于等滲或低滲對比劑對腎功能的影響，仍需進一步開展大型臨床試驗研究。

本研究有一定的局限性。一方面，在已知病理生理機制的前提下，本研究再次驗證心腎之間存在緊密的相互作用，雖然已有理論基礎，但本研究加入了最近提出的HFmrEF 分層分析，提供這部分患者的特點，也更加明確了本院ACS 合并HF 患者的臨床特點，提高臨床對腎功能檢測的重視。另一方面，本研究的樣本量仍不足，術后腎功能的檢測并未成為三甲醫院的常規檢查，數據具有一定的局限性。

綜上所述，本研究證實，在ACS 合并HF 患者尤其HFrEF 患者中，腎功能不全患病率較高。HF患者中CIN 發生率也較高，使用低滲對比劑的HF患者術后血肌酐水平明顯高于使用等滲對比劑的HF患者，較術前血肌酐水平也明顯升高。但EFrHF、EFmrHF 和EFpHF 患者中CIN 發生率無明顯差異，且使用低滲或等滲對比劑的HF 患者CIN 發生率無明顯差異。腎功能不全和HF 均是PCI 術后CIN 發生的獨立預測因子。對于HF 患者，保護腎臟、延緩腎功能衰竭是提高診療水平、改善預后的重要措施，而在心功能失代償期盡早、準確地識別腎功能損傷是其中關鍵一步。因此，臨床醫師要注意全面評估ACS 合并HF 患者的腎功能情況，加強對HF合并腎功能不全患者的關注。另外，亟須加強對這部分患者的臨床研究，改善其預后的治療措施仍需開展進一步研究來證實。