中藥及天然藥物中抗甲狀腺未分化癌活性成分研究進展

蔡鵠 劉潔 方曉 龔黎燕 張波

摘要：甲狀腺未分化癌是一種致命的惡性腫瘤，病情進展迅速，易復發轉移，生存期短。迄今為止，沒有任何治療方法明顯改變其療程，這就迫切需要開發新的藥物。從中藥及天然藥物中尋找抗甲狀腺未分化癌的活性成分是該領域的重要研究方向。綜述了近年來國內外有關中藥及天然藥物中抗甲狀腺未分化癌活性成分的研究進展，為甲狀腺未分化癌的治療和研究提供新的思路。

關鍵詞：中藥;天然藥物;活性成分;抗甲狀腺未分化癌

中圖分類號：R285.5?文獻標志碼：A?文章編號：1007-2349（2019）04-0080-03

1?概述

甲狀腺癌是人類最主要的內分泌腫瘤。甲狀腺未分化癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma，ATC）約占甲狀腺癌的2%，但死亡病例卻占50%以上，其惡性程度最高，手術切除率低，易局部復發，遠處轉移，目前手術治療、放射治療、化療效果均不佳，中位存活時間為5個月，1年存活率僅有20%[1]。因此，研究開發治療甲狀腺未分化癌新藥物具有非常重要的臨床意義。傳統中藥及天然藥物由于較廣泛的抗腫瘤活性及較低的不良反應逐漸被國內外研究者所重視。本文對近10年來國內外有關中藥及天然藥物中抗甲狀腺未分化癌活性成分的研究進展予以綜述。

2?中藥及天然藥物中活性成分抗甲狀腺未分化癌的作用機制

2.1?二甲雙胍（Metformin）?二甲雙胍是一種天然藥物活性成分的衍生物，其發現源于草藥山羊豆及其活性成分山羊豆堿的長期探索研究。二甲雙胍是一種被廣泛應用治療糖尿病的口服藥物，具有降血糖、降低游離脂肪酸、改善胰島素敏感性、抗腫瘤等作用。目前二甲雙胍在甲狀腺未分化癌中的治療作用也被越來越多的國內外研究者所關注。郟文亭等研究發現[2]，二甲雙胍可以阻滯細胞周期進程，對甲狀腺未分化癌SW1736細胞有抑制增殖和促進凋亡的作用。李敏等研究報道[3]，二甲雙胍可降低SW1736細胞中GLUT1、PKM2、LDHA的蛋白表達，抑制線粒體呼吸水平和細胞糖酵解，調控增殖和能量代謝，發揮抗腫瘤作用。張麗娟等[4]研究證實，二甲雙胍可下調SW1736細胞中Slug，Snail1的表達，上調E-cadherin的表達，進而抑制上皮間質轉化過程，降低腫瘤細胞侵襲遷移能力。浮迎迎和Nozhat Zahra等研究進一步揭示了相關機制[5-6]，二甲雙胍可上調甲狀腺未分化癌細胞中抑癌基因miR-34a、miR-101、miR-125b、miR-138的表達，抑制PI3K/AKT通路，激活AMPK/mTOR通路，從而發揮抗甲狀腺未分化癌的效應。二甲雙胍對其它抗腫瘤藥物的增效作用也相關研究者所報道，二甲雙胍協同索拉非尼抑制甲狀腺未分化癌細胞系的增殖和其衍生腫瘤干細胞的增殖，其機制與抑制ERK蛋白磷酸化相關[7]。

2.2?黃連素（Berberine）?黃連素是中藥黃連中提取的一種重要天然異喹啉生物堿，具有抗腫瘤、抗菌、抗糖尿病、抗肥胖、抗炎等作用。Liang Li等[8]應用甲狀腺未分化癌細胞C643細胞（ATC，H-RAS突變）和正常甲狀腺細胞作為研究對象，結果發現黃連素以劑量和時間依賴性的方式抑制C643細胞的增殖，而正常甲狀腺細胞對黃連素細胞毒性的敏感性較低;黃連素能夠誘導甲狀腺癌細胞線粒體凋亡、G0/G1細胞周期阻滯、腫瘤細胞遷移抑制;黃連素能夠降低C643細胞中Bax/Bcl-2、cleaved Caspase3、P21、Cyclin E1、CDK2、Vimentin的表達;進一步揭示機制發現，黃連素能夠抑制甲狀腺癌細胞中p-AKT1的表達，干擾經典的ERK/MAPK和P38/JNK MAPK通路。

2.3?姜黃素（Curcumin）?姜黃素是一種從姜科姜黃屬植物郁金、姜黃、莪術等根莖中提取的二酮類化合物，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗病毒、抗細菌等作用。李興佳等[9]研究發現姜黃素具有抑制甲狀腺未分化癌HTh74細胞和HTh74Rdox細胞（阿霉素耐藥株）活性，同時相比非耐藥HTh74細胞，耐藥HTh74Rdox細胞對姜黃素更為敏感，作用機制與姜黃素抑制HTh74Rdox細胞中p-mTOR、p-S6K、p-Akt的蛋白表達密切相關。

2.4?吳茱萸堿（Evodiamine）?吳茱萸堿是一種中藥吳茱萸提取的色胺吲哚類生物堿，具有抗腫瘤、改善心臟血管功能、降血糖、改善阿爾茨海默癥等作用。Ying-Ray Lee等[10]研究發現吳茱萸堿對甲狀腺未分化癌細胞的生長具有劑量依賴性和時間依賴性的抑制作用，可誘發腫瘤細胞G2/M期細胞周期阻滯;吳茱萸堿通過激活內源性、外源性通路和PARP切割來誘導凋亡;克隆（集落）形成試驗和細胞侵襲實驗中發現吳茱萸堿也能抑制甲狀腺未分化癌細胞侵襲轉移。

2.5?黃芩苷（Baicalein）?黃芩苷是是中藥黃芩中所含有的一種重要黃酮類化合物，具有抗腫瘤、降壓、抗炎、保肝、利膽、鎮靜、解痙等作用。多西他賽是一種微管穩定劑，是一種甲狀腺未分化癌常用的化療藥物。Park CH等[11]研報道，針對甲狀腺未分化癌8505c細胞，黃芩苷（50或100 muM）與多西他賽（10 nM）聯合應用明顯抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡，黃芩苷對多西他賽具有增效作用;進一步探討其機制發現，兩藥聯合處理顯著抑制Bax、caspase-3、VEGF、TGF-beta1、E-cadherin、N-cadherin、mTOR的表達，同時減少Bcl-2的表達，抑制 ERK和Akt的磷酸化，黃芩苷通過下調凋亡和血管生成蛋白表達，阻斷ERK和Akt/mTOR通路，進而抑制腫瘤細胞。

2.6?人參皂苷Rg3（Ginsenoside Rg3）?人參皂苷Rg3是一種人參中含有的具有多種生物活性的二醇類四環三萜皂苷，具有抗腫瘤、提高免疫力，抗血小板凝集、保護神經細胞等作用。血管生成是腫瘤轉移中的重要機制，Wenshuang Wu等[12]研究發現人參皂苷Rg3能夠下調甲狀腺未分化癌細胞中VEGF-A和CD31的表達，抑制腫瘤血管的生成，提示該藥物可能是抗甲狀腺未分化癌轉移的有效藥物。

2.7?丹皮酚（Paeonol）?丹皮酚是一類自牡丹皮內分離的小分子酚類物質，具有抗腫瘤、降血脂、抗氧化、抗炎、利膽等作用。相萍萍等[13]研究發現丹皮酚可以降低甲狀腺未分化癌FRO細胞中H19、HOT、PCA三種癌癥相關lncRNA的表達，抑制腫瘤生長。

2.8?七葉皂苷鈉（Sodium Aescinate）?七葉皂苷鈉是一種從七葉樹的干燥成熟果實（中藥娑羅子）中提取的皂苷鈉鹽，具有抗炎、消腫、改善微循環、減少滲出、增加靜脈張力等作用。李興佳等[14]研究發現七葉皂苷鈉干預后，甲狀腺未分化癌HTh74細胞發生明顯皺縮;七葉皂苷鈉對HTh74細胞生長有顯著的抑制作用，呈現時間與劑量依賴性;同時發現七葉皂苷鈉下調Akt、p-Akt、CDK2的蛋白表達。

2.9?洋薊苦素（cynaropicrin）?洋薊苦素是一種朝鮮薊葉中提取的倍半萜內酯，在許多藥理研究中顯示出多種生物活性，包括抗增殖作用。Lepore SM等[15]研究發現洋薊苦素在劑量和時間上顯著降低了甲狀腺未分化癌CAL-62、8505C、SW1736細胞的存活率，使用該化合物48 h后觀察到EC50約為5 mM，同時觀察到腫瘤細胞生長抑制伴隨著細胞周期的停止（主要在G2/M期）和大量細胞的壞死;10 mM的洋薊苦素處理48小時后，NF-κB的核表達減少，STAT3的磷酸化增加;最后研究者還觀察到洋薊苦素干預后，甲狀腺未分化癌細胞中脂質過氧化作用的增加，活性氧的產生沒有顯著影響。

2.10?金絲桃素（Hypericin）?金絲桃素是一種中藥貫葉連翹中提取的二蒽酮類化合物，具有抗腫瘤、抗抑郁、止血消炎、抗病毒、光動活性等作用。金絲桃素是臨床光動力治療（Photodynamic Therapy，PDT）中的一種天然光敏劑，PDT因其優異的抗腫瘤效應而成為治療癌癥的有效方法之一。Hyejin Kim等[16]在體內研究中將甲狀腺未分化癌FRO細胞被注射到裸鼠體內，構建荷瘤動物模型，在第4、7、14天對裸鼠靜脈注射金絲桃素后再進行激光照射治療。結果發現，金絲桃素和激光照射可提高腫瘤死亡率，存在劑量依賴性;金絲桃素和激光誘導的腫瘤細胞死亡是由細胞內ROS生成和線粒體損傷介導的;金絲桃素可輔助PDT在小鼠體內清除細胞腫瘤。這些數據表明金絲桃素可能是一種有效的人體甲狀腺未分化癌治療光敏劑。

2.11?楊梅素（Myricetin）?楊梅素是一種核桃、香草和各種漿果中富含的黃酮醇化合物，具有抗腫瘤、降血糖、抗氧化、拮抗血小板活化因子等作用。Jo S等[17]研究發現楊梅酮顯著抑制甲狀腺未分化癌SNU-80細胞增殖，誘導亞G1期細胞周期阻滯;楊梅素還表現出細胞毒性，并以劑量依賴性的方式誘導SNU-80細胞的DNA凝聚;楊梅素抗甲狀腺未分化癌的機制涉及Caspase級聯反應的激活、Bax/Bcl-2比值的增加、誘導線粒體凋亡誘導因子（AIF）釋放進入細胞質從而改變線粒體膜電位。

2.12?莪術油（Zedoary Turmeric Oil）?莪術油是溫郁金、蓬莪術、廣西莪術根莖的揮發成分，主要成分為多種倍半萜類：莪術酮、新郁金二酮、原莪術醇、莪術雙酮、表莪術酮等，具有抗腫瘤、抗血栓、保肝、抗早孕等作用。周臨娜等[18]研究發現莪術油對耐藥甲狀腺未分化癌HTh74Rdox細胞的增殖具有顯著的抑制作用，明顯誘導細胞凋亡，聯合用藥可減少阿霉素劑量;同時發現其機制涉及抑制MDR1、ABCG2的mRNA表達，上調Bax/Bcl-2比值。

2.13?威靈仙水提物（Water Extract of Clematis Chinensis Osbeck）?威靈仙為毛茛科植物威靈仙、東北鐵線蓮或棉團鐵線蓮的根莖，其提取物主要含有五環三萜皂苷、原白頭翁素、白頭翁素、3，5，6，7，8，3，4-七甲氧基黃酮、香豆素等成分。周臨娜等[19]研究發現威靈仙水提物對甲狀腺未分化癌HTh74Rdox細胞的具有抑制增殖和促凋亡的作用，其機制與提高Bax/Bcl-2、cleaved-Caspase-3/Caspase-3有關。

2.14?白頭翁提取物（Extract of Pulsatilla Koreana）?白頭翁是毛茛科植物白頭翁的干燥根，其提取物主要包含木酯素、白頭翁素、原白頭翁素、三萜皂苷、胡蘿卜苷等成分，在韓國及中國傳統中醫學中被廣泛用于治療痢疾。Park BH等[20]研究發現白頭翁提取物以劑量依賴性的方式抑制甲狀腺未分化癌細胞的生長;白頭翁提取物增加甲狀腺未分化癌細胞中cleaved PARP和caspase-3的表達來誘導細胞凋亡;白頭翁提取物抑制HIF1-α、VEGF的表達，抑制人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）的管腔形成和遷移;此外，在體內研究證實，白頭翁提取物在小鼠異種移植模型中顯著抑制腫瘤生長。

3?小結

綜上所述，國內外研究者已經發現了多種對甲狀腺未分化癌增殖、凋亡、侵襲轉移環節具有顯著療效的中藥及天然藥物活性成分。然而，目前研究除二甲雙胍外，其他抗甲狀腺癌活性成分多是單個研究者所作的獨立研究報道，缺乏有眾多研究者的共同參與驗證、持續性探索以及體系化深入研究。上述研究水平多停留在細胞、動物模型等基礎實驗中，缺乏進一步的臨床試驗驗證。相信隨著對中藥及天然藥物活性成分抗甲狀腺未分化癌作用的深入研究，中藥及天然藥物活性成分必將成為甲狀腺未分化癌治療的常規選擇之一，以改善甲狀腺未分化癌治療的臨床療效，延長患者生存期。

參考文獻：

[1]XM.K，S.SM，K.E.Management of anaplastic thyroid cancer[J].2015，4（1）：44-45.