雷公藤多苷片聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的效果

龍潔 王濤 曲晨

[摘要] 目的 探討雷公藤多苷片聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎（RA）的效果。 方法 選取于2013年2月～2017年9月在成都軍區總醫院就診的RA患者48例，按照隨機數字表法將患者分為觀察組（24例）和對照組（24例）。對照組給予口服甲氨蝶呤治療，觀察組在對照組治療的基礎上給予口服雷公藤多苷片治療，兩組患者均治療6個月。觀察兩組患者臨床療效及臨床癥狀[視覺模擬評分（VAS）、壓痛關節數、腫脹關節數、晨僵時間]變化，觀察并比較兩組患者關節炎性指標白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及生化相關指標紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）以及類風濕因子（RF）抗抗環瓜氨酸多肽（CCP）抗體、抗角蛋白抗體（AKA）陽性率的變化，記錄兩組患者不良反應發生情況。 結果 治療后，觀察組臨床療效評估總效率優于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;兩組患者治療前，VAS評分、壓痛關節數、腫脹關節數、晨僵時間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組患者VAS評分、壓痛關節數、腫脹關節數、晨僵時間均較治療前明顯緩解減輕，且觀察組均明顯優于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后，兩組患者上述各關節炎性及生化相關指標均低于治療前，且觀察組均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后，兩組患者抗CCP抗體、AKA抗體陽性率均低于治療前，且觀察組抗CCP抗體、AKA抗體陽性率均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組患者的不良反應均屬于輕微可控制，大部分不良反應可以通過對癥藥物治療緩解。 結論 雷公藤多苷片聯合甲氨蝶呤治療RA臨床效果良好，可有效抑制RF及外周血清IL-6、IL-1、TNF-α水平表達，減輕炎性反應，有效緩解改善RA患者臨床癥狀，減輕患者疼痛，降低不良反應發生，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 類風濕性關節炎;雷公藤多苷片;甲氨蝶呤;炎性因子

[中圖分類號] R593.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（a）-0071-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of Tripterygium Glycosides Tablets combined with Methotrexate in treating rheumatoid arthritis. Methods Forty-eight patients with RA in General Hospital of Chengdu Military Region Hospital from February 2013 to September 2017 were divided into observation group （24 cases） and control group （24 cases） according to the random number table method. The control group was treated with oral Methotrexate， the observation group was treated with oral Tripterygium Polyglycoside Tablets on the basis of the treatment of the control group， both groups were treated for 6 months. The changes of clinical efficacy and symptom bodies visual analogue score （VAS）， number of tender joints， number of swollen joints， and time of morning stiffness） were observed. The inflammatory indexes interleukin-6 （IL-6） and interleukin-1 （IL-1）， serum tumor necrosis factor-α （TNF-α） and related biochemical index erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP） and rheumatoid factor （RF） anti CCP antibody， AKA positive change of patients were compared between two groups， adverse reactions occurred in both groups were recorded. Results After treatment， the total efficiency of clinical efficacy evaluation in the observation group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Before treatment， there were no significant difference in VAS score， number of tender joints， number of swollen joints， and time of morning stiffness between the two groups （P > 0.05）. After treatment， VAS score， number of tender joints， number of swollen joints， and time of morning stiffness in both groups were significantly reduced compared with those before treatment， and the observation group was significantly better than the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. After treatment， the above indicators of joint inflammation and biochemical correlation were lower in both groups than before treatment， and the observation group was significantly lower than the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. After treatment， the positive rates of anti-CCP antibodies and AKA antibodies in the two groups were lower than those before treatment， and the positive rates of anti- CCP antibodies and AKA antibodies in the observation group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The adverse reactions in both groups were mild and controllable， and most of them could be alleviated by symptomatic drug therapy. Conclusion Tripterygium Polyglycoside Tablets combined with Methotrexate has a good clinical effect in the treatment of RA. It can effectively inhibit the expression of RF and the levels of IL-6， IL-1， TNF-α in peripheral blood serum， reduce the inflammatory reaction， effectively alleviate and improve the clinical symptoms of RA patients， reduce the pain and the occurrence of adverse reactions， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Tripterygium Glycosides Tablets; Methotrexate; Inflammatory factors

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）一般認為是一種遺傳、感染等因素誘發機體的慢性、自身免疫反應性疾病，也是致殘、致死率較高的疾病之一[1]。臨床表現為雙側對稱性手指關節腫痛伴晨僵，病久可致關節畸形及功能障礙[2]。臨床上治療RA的藥物很多，但是因存在不能抑制病程的進展、作用較緩慢、不能阻斷RA的病程進展和破壞等缺陷，治療效果不佳[3]，但早診斷、早治療、合理用藥可較好地控制病情的進展，提高RA患者的生活質量[4]。甲氨蝶呤是當今治療RA效果最滿意的慢作用藥，也是和其他藥物聯合治療的首選藥物[5]。雷公藤多苷片是中成藥，具有良好的抗炎及抑制細胞免疫和體液免疫、保護關節軟骨等作用，是治療RA較為理想的藥物[6]。臨床研究[7]顯示，甲氨喋呤聯合雷公藤多苷片治療RA效果良好，疼痛以及腫脹等癥狀明顯減輕，不良反應少。故本研究將探討采用中成藥聯合甲氨蝶呤治療RA患者的效果及對相關炎性、生化指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月～2017年9月在成都軍區總醫院（以下簡稱“我院”）就診的RA患者48例，其中男15例，女33例;年齡35～60歲，平均（47.49±5.63）歲;病程2.0～7.5年，平均（5.75±1.04）年。按照隨機數字表法將患者分為觀察組（24例）和對照組（24例），其中觀察組：男9例，女15例;年齡35～53歲，平均（44.59±4.32）歲;病程2.0～6.5年，平均（4.25±0.99）年。對照組：男6例，女18例;年齡41～60歲，平均（50.50±4.98）歲;病程3.5～7.5年，平均（5.49±1.07）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。納入標準：均符合美國風濕病學會（ACR）1987分類診斷標準[8];經過X線檢查、臨床類風濕因子測定確診為RA;自愿參加本次治療，并簽署知情同意書。排除標準：妊娠或哺乳婦女;患有自身免疫性疾病、血液性疾病患者;心臟、肝臟等主要臟器嚴重性疾病患者;患有精神或神志障礙患者;存在感染因素的患者;對治療藥物過敏者;近期服用過免疫抑制劑者;依從性差，不支持或治療過程中退出者。

1.2 方法

對照組給予口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制藥有限公司，生產批號：180301），每次10 mg，1次/周;觀察組在對照組治療的基礎上給予口服雷公藤多苷片（福建匯天生物藥業有限公司，生產批號：171102），每次20 mg，3次/d;兩組患者均治療6個月，觀察兩組患者臨床療效及其相關炎性和生化指標的影響。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效? 參考美國風濕病學會RA的緩解標準[9]，即以下6項至少滿足5項，且持續時間至少連續2個月;①晨僵時間≤15 min;②無疲勞癥狀;③無關節疼痛癥狀;④無關節觸痛或運動痛;⑤無關節腫脹癥狀;⑥紅細胞沉降率（ESR）：<30 mm/h（女性）;<20 mm/h（男性）。顯效：以上主要臨床癥狀及體征緩解≥75%;有效：患者以上主要臨床癥狀及體征緩解50%～<75%，微效：患者以上主要臨床癥狀及體征緩解30%～<50%，無效：患者以上主要臨床癥狀及體征緩解<30%;有效率=（顯效+有效+微效）/總例數×100%。

1.3.2 臨床癥狀體征指標? 采用疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）[10]評估臨床疼痛（總分10分，0分為無痛，10分為最劇烈的疼痛）、壓痛關節數、腫脹關節數、晨僵時間。

1.3.3 關節炎性及生化相關指標? 治療前后，晨起患者空腹抽取靜脈血，采用酶聯免疫吸附法（ELISA），試劑盒產自上海酶聯生物有限公司，貨號A192-01M，均按說明書進行規范操作，檢測白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）及血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。ESR采用全自動血沉儀檢測，C反應蛋白（CRP）采用免疫投射比濁法并使用全自動免疫分析儀檢測，類風濕因子（RF）水平采用速度散射比濁法測定;抗環瓜氨酸多肽（CCP）抗體和抗角蛋白抗體（AKA）檢測試劑盒（購自德國歐蒙醫學實驗室診斷有限公司，生產批號：20130310），采用ELISA檢測抗CCP抗體，以25 U/mL，作為臨界值，≥25 U/mL時判斷抗CCP抗體為陽性;采用間接免疫熒光法（IFA）檢測AKA，AKA在熒光顯微鏡下判斷陽性結果。

1.3.4 不良反應? 觀察記錄兩組患者治療前后的不良反應。

1.4 統計學方法

采用SSPS 20.0統計學軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后臨床療效比較

治療后，觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

表1? ?兩組患者治療前后臨床療效比較[（例（%）]

注：與對照組比較，*P < 0.05

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀體征指標比較

兩組患者治療前，VAS評分、壓痛關節數、腫脹關節數、晨僵時間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組患者VAS評分、壓痛關節數、腫脹關節數、晨僵時間均較治療前明顯降低，且觀察組均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

表2? ?兩組患者治療前后臨床癥狀體征指標比較（x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05;與對照組治療后比較，#P < 0.05;VAS：視覺模擬評分

2.3 兩組患者治療前后關節炎性及生化相關指標比較

兩組患者治療前IL-6、IL1、TNF-α、ESR、CRP、RF指標水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組患者上述各關節炎性及生化相關指標均低于治療前，且觀察組均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后抗CCP抗體、AKA抗體陽性率的變化比較

治療前，兩組患者抗CCP抗體、AKA抗體陽性率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組患者抗CCP抗體、AKA抗體陽性率均低于治療前，且觀察組抗CCP抗體、AKA抗體陽性率均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組患者治療前后不良反應情況

觀察組出現1例胃腸道反應，對照組出現1例胃腸道反應和1例白細胞減少，觀察組未出現呼吸道感染、轉氨酶升高等不良反應，對照組各出現1例呼吸道感染、轉氨酶升高等不良反應，但兩組患者的不良反應均屬于輕微可控制，大部分不良反應可以通過對癥藥物治療緩解。

3 討論

RA是一種常見的慢性致殘率較高的風濕免疫性疾病，亦可視為一種慢性的綜合征，表現為外周關節的非特異性炎癥，常伴有關節外器官受累及血清RF陽性，可以導致關節畸形及功能喪失[11-12]。近年來，RA的發病率、致殘率逐年上升，且女性發病率高于男性[13]。RA病因至今尚不明確，可能與感染因子（如EB病毒、支原體等）和遺傳易感性有關[14]。RA患者體內有產生RF的B細胞克隆，RF主要為IgM類自身抗體，但也有IgG類、IgA類等[15]。其中IgG類風濕因子與自身抗原結合形成原位或循環免疫復合物，激活細胞免疫，釋放大量細胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α等），它們在RA疾病的進展中發揮刺激、促進炎性反應、抑制正負反饋免疫調控作用[16]。

目前，尚無根治RA的特效藥，但早期診斷、早期治療、合理用藥有可能控制病情的進展，改善患者的生活質量[3]。臨床上治療RA的一般都以抗炎、鎮痛為主的三大類藥物：①非甾體類抗炎藥，包括阿司匹林、吲哚美辛等，但是該類藥物不能抑制病程的進展;②慢作用抗風濕藥，包括甲氨蝶呤、環磷酰胺等，其能抑制病程的進展，但作用較緩慢。③糖皮質激素，具有抗炎、控制癥狀的作用，但不能阻斷RA的病程進展和破壞[17-18]。甲氨蝶呤是當今治療RA療效最滿意的慢作用藥，是目前最重要的控制性抗風濕藥物之一，甲氨蝶呤可使細胞內逐漸形成甲氨蝶呤-多聚谷氨酸（MTX-PG），MTX-PG可抑制二氫葉酸還原酶，限制其還原成有活性的四氫葉酸，產生抑制滑膜細胞增殖以及誘導凋亡的作用，它能減輕部份白血球（抗體）引發的炎性活動，進一步阻慢骨骼的損害[19-20]。中醫學認為，RA發病以正氣不足為內因，而風、寒、濕、熱為外因，尤以風、寒、濕三者混雜至而致病者為多，治療上用中醫藥療效穩定副作用小。雷公藤是衛矛科植物，具有祛風除濕，消腫止痛，清熱解毒的功效，雷公藤多苷片是中成藥，其主要成分是從雷公藤根提取的，其活性成分有抑制體液免疫細胞免疫和鎮痛抗炎作用[21]。

本研究中，觀察組VAS評分、壓痛關節數、腫脹關節數、晨僵時間等臨床癥狀均較治療前明顯緩解減輕，與馮泉[24]研究結果一致，結果提示，雷公藤多苷聯合甲氨蝶呤片可以減輕RA患者疼痛及緩解臨床癥狀。RA患者血清中還常含多種其他自身抗體，其中，AKA對RA的診斷具有相對的特異性，RA患者的晨僵時間以及關節壓痛數都與AKA有關，有報道[22]顯示，AKA持續陽性提示RA的預后不良。其中，抗CCP抗體對RA具有較高的特異性，抗CCP抗體是由RA患者B淋巴細胞自發分泌的，而其他疾病患者和正常人群B淋巴細胞并不自發分泌抗CCP抗體。本研究結果提示，雷公藤多苷片聯合甲氨蝶呤可以降低抗CCP抗體、AKA抗體陽性率，緩解病情，改善關節功能。IL-1、IL-6、TNF-α是RA的主要炎性因子，在疾病發展中起關鍵作用[15-16]。馬華等[25]研究表明，雷公藤多苷聯合雙醋瑞因治療的RA患者，血清中IL-1、TNF-α水平明顯降低，且低于單純甲氨蝶呤組。本研究結果與高鵬等[9]研究結果一致。且本研究中，治療后觀察組ESR、CRP、RF水平均低于治療前，且均低于對照組（P < 0.05），結果提示，雷公藤多苷聯合甲氨蝶呤治療可以抑制IL-6、IL-1、TNF-α的活性水平，降低ESR及改變RF異常，從而控制RA病情發展。臨床研究[8，26-27]顯示，甲氨喋呤聯合雷公藤多苷片治療RA效果良好，且不良反應少。本研究中，兩組患者的不良反應均屬于輕微可控制，大部分不良反應可以通過對癥藥物治療緩解。

綜上所述，雷公藤多苷聯合甲氨蝶呤治療RA臨床效果良好，可有效抑制RF及外周血清IL-6、IL-1、TNF-α水平表達，減輕炎性反應，有效緩解改善RA患者臨床癥狀，減輕患者疼痛，降低不良反應發生，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1]? 湯艷華.甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶與硫酸羥氯喹聯用對類風濕性關節炎患者生化指標的影響[J].抗感染藥學，2015，12（5）：677-679.

[2]? 張紅霞，靳廣書.甲氨喋呤聯合雷公藤多甙片治療老年類風濕性關節炎療效觀察[J].醫學美學美容旬刊，2015（2）：186.

[3]? 呂倩雯，張烜.比較雷公藤多甙和甲氨蝶呤對治療活動性類風濕關節炎的有效性與安全性[J].中華內科雜志，2015，54（6）：537.

[4]? Lv QW，Zhang W，Shi Q，et al. Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis （TRIFRA）：a randomized，controlled clinical trial [J]. Ann Rheum Dis，2015，74（6）：1078.

[5]? Stamp L，Roberts R，Kennedy M，et al. The use of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis--are we entering a new era of therapeutic drug monitoring and pharmacogenomics？ [J]. Biomed Pharmacother，2006，60（10）：678-687.

[6]? 畢丹艷，李芹，張虹，等.雷公藤多苷聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的臨床療效研究[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（10）：880-882.

[7]? 陳芍，梁朝洋，張杰，等.雷公藤多甙片與甲氨喋呤聯合治療類風濕關節炎的臨床療效及對炎癥因子的影響[J].現代生物醫學進展，2017，17（4）：255-257.

[8]? Amett FC，Edwoahy SM，Bloch DA，et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis [J]. Arthritis Rheum，1988， 31（3）：315-324.

[9]? 高鵬，霍愛鑫，劉宇宏.雷公藤多苷聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的療效[J].西部醫學，2017，29（11）1511-1515.

[10]? 嚴廣斌.視覺模擬評分法[J].中華關節外科雜志：電子版，2014，8（2）：273.

[11]? 魏志強，安志良，安福寧.雙醋瑞因聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎患者的效果觀[J].山東醫藥，2016，56（45）：75-77.

[12]? 劉海.骨龍膠囊聯合甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶治療類風濕性關節炎并發骨質疏松患者的臨床研究[J].河北醫藥，2015，17（19）：2949-2951.

[13]? 林昌松，李楠，姜玉寶，等.類風濕關節炎的中西醫結合治療研究進展[J].中華中醫藥雜志，2017，32（11）：5020-5023.

[14]? 劉佳佳，汪元，陳磊，等.中醫藥治療類風濕關節炎的研究進展[J].山西中醫學院學報，2018，19（3）：65-68.

[15]? 姜海平，張艷艷.雷公藤多苷治療類風濕關節炎的抗炎機制研究[J].亞太傳統醫藥，2017，13（21）：57-58.

[16]? 焦愛軍，李振彬，李廣，等.三七總皂苷聯合雷公藤多苷對關節炎大鼠外周血TNF-α、IL-6、MCP-1以及胸主動脈MCP-1表達的影響[J].現代中西醫結合雜志，2016， 25（7）：712-715.

[17]? 周飛，鞏團偉，王晶，等.雷公藤多甙聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的臨床療效及機制探討[J].中南醫學科學雜志，2018，46（3）：257-259，266.

[18]? 楊麗穎.甲氨蝶呤對類風濕關節炎患者的治療作用及免疫學機制[J].吉林醫學，2015，36（5）：868.

[19]? 黃晶，舒曉明，王貴，等.甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的作用機制[J].中華臨床醫師雜志：電子版，2016，10（21）：3276-3280.

[20]? 崔軼霞，楊寧.雷公藤多甙聯合來氟米特治療對老年活動性類風濕關節炎患者C反應蛋白、白細胞介素-10可溶性細胞黏附分子1水平的影響[J].中國老年學，2016， 36（19）4878-4880.

[21]? 魏志萍，洪芬芳，楊樹龍.中藥治療類風濕關節炎的研究進展[J].中華中醫藥雜志，2017，32（12）：5477-5481.

[22]? 王婷，何燕霞.AKA、CCP、RA33、RF聯合檢測對類風濕關節炎的臨床診斷價值[J].中國現代醫生，2015，53（20）：96-98，102.

[23]? 余東陽，李真，余卉，等.AKA、CCP、RA33、RF、ESR聯合檢測在類風濕性關節炎中的應用[J].國際檢驗學雜志，2017，38（7）：880-882.

[24]? 馮泉.甲氨喋呤聯合雷公藤多苷片治療類風濕性關節炎的療效及不良反應分析[J].中國現代藥物應用，2017， 11（16）：131-132.

[25]? 馬華，殷寒秋，殷松樓，等.雷公藤多苷聯合雙醋瑞因對類風濕關節炎中IL-1、TNF-α、OPG、RANKL的影響[J].中國繼續教育，2016，8（36）137-139.

[26]? 王海波，崔永虹，劉杰.雷公藤多苷片聯合甲氨蝶呤片治療類風濕性關節炎臨床分析[J].臨床合理用藥雜志，2016，9（35）：52-53.

[27]? 肖峰.甲氨喋呤聯合雷公藤多甙片治療類風濕性關節炎效果及藥物副反應分析[J].中外醫學研究，2018，16（10）：28-29.

（收稿日期：2018-08-27? 本文編輯：封? ?華）