康柏西普聯合多波長多點掃描激光治療早期PDR的療效

伍志琴，聶尚武，咼 明，陳 喬

0引言

隨著人們生活方式的改變，糖尿病的患病率逐年上升，糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)已經成為全世界范圍內主要的致盲性眼病[1]，嚴重影響患者的生活質量。根據眼底病變的嚴重程度及是否有新生血管形成，DR分為非增殖性糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。糖尿病視網膜病變研究組(diabetic retinopathy study，DRS)和早期治療糖尿病視網膜病變研究組(early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS)已經確認全視網膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)為治療重度NPDR和PDR的金標準[2-3]，可以防止或抑制新生血管形成，促使已形成的新生血管消退，有效降低糖尿病患者視力喪失的可能。多波長多點掃描激光是一種新興的激光技術，光斑曝光時間短，一次性擊發點數多(矩陣形式如5×5、4×4)，大大縮短了單次視網膜光凝時間，可以在更短的時間內完成PRP，迅速緩解視網膜缺血缺氧狀態。但是，在臨床中有相當一部分患者PRP術后視力下降或行PRP治療發生玻璃體積血、黃斑水腫等并發癥。大量研究證實，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在DR的發生發展過程中起了非常重要的作用[4]?？蛋匚髌?Conbercept)作為新一代的VEGF受體融合蛋白，近幾年已被開始應用于PDR的治療中[5-6]。本研究旨在回顧性分析玻璃體腔內注射康柏西普聯合多波長多點掃描激光PRP治療早期PDR的臨床效果。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2015-01/2016-06于我院眼科確診為PDR并行PRP治療的患者資料。病例入選標準：(1)2型糖尿病患者；(2)通過眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)確診為PDR，并排除嚴重的視網膜纖維增殖膜、玻璃體積血和視網膜脫離等需要行玻璃體切除手術的患者；(3)OCT提示伴或不伴黃斑區水腫增厚，但排除黃斑區瘢痕、黃斑前膜等；(4)未接受過其他的眼底治療；(5)無嚴重屈光間質混濁；(6)排除合并青光眼、葡萄膜炎、視神經病變、視網膜阻塞等可能影響視力或導致黃斑水腫的其他眼部疾??；(7)排除血壓/血糖控制不穩定、腎功能不全等嚴重的全身性疾病患者；(8)資料記錄完整，完成PRP治療。共納入患者80例102眼，其中男46例60眼，女34例42眼，年齡38～64(平均56.3±8.1)歲。最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)為0.02～0.5，其中患眼視力≥0.1者89眼，<0.1者13眼；黃斑中心視網膜厚度(central macular thickness，CMT)為339.76±69.85μm。根據PRP術前是否行康柏西普玻璃體腔內注射分為A組(單純PRP組)48例60眼，B組(康柏西普聯合PRP組)32例42眼。兩組患者治療前的性別、年齡、視力、CMT等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，此項研究經過醫院倫理委員會批準。

1.2方法所有患者治療前經內科醫師協助調整血糖、血壓等，均行BCVA、眼壓、OCT測量CMT、FFA檢查等。

1.2.1玻璃體腔內注射康柏西普B組患者在激光治療前3～5d由同一術者行玻璃體腔內注藥術。具體方法：術前常規左氧氟沙星滴眼液點眼2～3d，患者取仰臥位，鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉，常規消毒鋪巾，聚維酮碘沖洗結膜囊，距角膜緣約4mm處進針向玻璃體腔內注入10mg/mL康柏西普眼用注射液0.5mg(0.05mL)，退針后棉簽壓迫進針點，指測眼壓正常，以妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后包蓋。

1.2.2多波長多點掃描激光PRPPRP由同一操作者完成。術前簽署知情同意書，復方托吡卡胺滴眼液充分散大瞳孔，鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉。PRP光凝范圍：上、下方視網膜位于血管弓外，鼻側距離視盤1PD以外，顳側距離黃斑中心凹2PD以外，往周邊至赤道，至少越過渦靜脈。激光參數：波長主要使用577nm黃光，部分玻璃體混濁、白內障或視網膜前出血的患者使用波長為647nm的紅光，能量250～400mW(多點)，曝光時間0.02s，光斑大小300μm；掃描模式：使用快速掃描或者自動操作模式；掃描模板：使用矩陣3×3、矩陣5×5、弧形模式、三角形模式；激光斑反應：Ⅲ級光斑。對于黃斑水腫的患者先行黃斑格柵樣光凝，選擇波長577nm黃激光，光斑直徑150μm，曝光時間0.1s，形成Ⅰ～Ⅱ級光斑。所有患者均分2次完成PRP，間隔3～7d，激光斑總量均為2 000～2 500點。定期復查眼底，必要時3mo后根據FFA結果補充激光。

1.2.3觀察指標所有患者至少隨訪3mo，觀察術中和術后并發癥及治療效果，并觀察兩組患者PRP術后1wk，1、3mo 時BCVA和CMT變化。

療效判定標準[7]：治療前視力≥0.1者，視力提高≥2行為視力提高；下降≥2行為視力下降；提高或下降<2行為視力穩定；治療前視力<0.1者，以視力增減0.02為判斷標準。視力提高和穩定者為治療有效，計算總有效率。

2結果

2.1 PRP術后兩組患者并發癥情況PRP術后，A組18眼(30.0%)和B組5眼(11.9%)發生玻璃體積血，兩組發生率差異有統計學意義(χ2=4.632，P=0.031)，典型病例見圖1～2；A組25眼(41.7%)和B組9眼(21.4%)發生黃斑水腫或原黃斑水腫加重，差異有統計學意義(χ2=4.554，P=0.033)；PRP術后3mo時，A組8眼(13.3%)和B組2眼(4.8%)需補充激光，兩組差異無統計學意義(P=0.833)。激光術中發現視網膜出血時立即用接觸鏡加壓，一般出血可停止，出血量均不多，采取低能量光凝斑封閉出血區，玻璃體積血待其自行吸收，無因積血較多需行玻璃體切除術的患者。所有患者均未發生明顯滲出性視網膜脫離、牽拉性視網膜脫離、眼壓升高、新生血管性青光眼等并發癥。

2.2兩組患者手術前后視力比較PRP術后3mo時，患眼BCVA為0.04～0.8，A組視力提高14眼，穩定30眼，下降16眼，總有效率為73.3%；B組視力提高28眼，穩定10眼，下降4眼，總有效率為90.5%。兩組總有效率比較，差異有統計學意義(χ2=4.606，P=0.032)。

2.3兩組患者PRP術前后平均CMT比較兩組患者在治療后1wk，1、3mo時的CMT見表1，經兩因素重復測量方差分析，處理效應與時間效應的交互作用有明顯統計學意義(F組間×時間=36.521，P<0.01)，處理主效應有統計學差異(F組間=15.364，P<0.01)，說明B組的效果明顯優于A組，時間主效應有統計學意義(F時間=54.162，P<0.01)。A組患者PRP術后3mo時CMT與術前比較，差異有統計學意義(q=4.381，P<0.05)，1wk和1mo時CMT與術前比較，差異均無統計學意義(q=-5.822、0.428，均P>0.05)。B組患者PRP術后1wk，1、3mo時CMT與術前比較，差異均有統計學意義(q=10.111、12.020、13.925，均P<0.05)。治療前，兩組患者CMT差異無統計學意義(t=1.044，P=0.299)；兩組患者治療后1wk，1、3mo時的CMT比較，差異均有統計學意義(t=7.754、6.305、5.280，均P<0.01)。

圖1 患者，男，62歲，行PRP術中出現玻璃體出血，3mo后補充視網膜激光治療 A：PRP前眼底彩照示右眼視盤下方片狀出血，視網膜大量微血管瘤、硬性和軟性滲出；B、C：FFA示視網膜大量微血管瘤，出血處遮蔽熒光，鼻側和鼻上可見視網膜無灌注區，鼻上方新生血管熒光滲漏；D：PRP 3mo后眼底彩照示玻璃體積血部分吸收；E：PRP 3mo后FFA。

圖2 患者，男，64歲，康柏西普聯合PRP術后3mo患者眼底病情穩定，無需補充視網膜激光 A：PRP前眼底彩照示視網膜大量微血管瘤及滲出，上方視網膜可見視網膜前出血；B：FFA示大量微血管瘤點狀熒光，出血處遮蔽熒光；C：FFA可見多處新生血管熒光滲漏；D：PRP 3mo后眼底彩照示視網膜前出血大量吸收，激光斑明顯。

表1 兩組患者PRP術前后CMT變化

注：A組：單純PRP組；B組：康柏西普聯合PRP組；aP<0.05vs同組治療前；cP<0.05vsB組。

3討論

DR是糖尿病患者最為嚴重和常見的微血管并發癥，其中視網膜出現新生血管即可診斷為PDR，是DR十分嚴重的階段，可導致不可逆性盲，也是糖尿病患者致盲的首要病因。隨著對DR發病機制方面的深入研究，已證實VEGF在眼內新生血管形成過程中起關鍵作用[8]，隨著病情進展，可導致玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離等并發癥，嚴重影響患者視力和生存質量，因此在重度非增殖期和增殖早期應積極干預，防止病變進一步惡化。

視網膜激光光凝可以降低視網膜對氧的需求，改善視網膜缺氧狀態，減少刺激新生血管生成的相關因子，抑制新生血管的增生，并且促進出血吸收，減輕視網膜水腫，有效地阻止視網膜疾病的進一步進展，目前仍然是治療DR的主要方法[9-10]。然而激光作為一種破壞性的治療手段，可能對視網膜的結構和功能造成一定的損害。傳統的激光光凝只能采用單點發射或單點連續發射模式，操作時間長，對視網膜可造成間接損傷，并可以引起患者術中疼痛不適、術后視力下降、黃斑水腫等，往往需要分3～4次完成PRP[11]，治療周期較長，患者依從性差，不利于控制病情。因此，優化激光光凝治療參數、減少其對視網膜的副作用，一直備受眾多學者的關注。多波長多點掃描激光具有低“熱擴散”光凝模式、多波長光凝和快速掃描等特點，可以較好地控制曝光時間和激光熱效應的傳導范圍，減少對視網膜神經纖維層的損傷[12]，并有效減輕患者術中疼痛反應[13]，使一次性完成PRP成為可能，在達到有效治療效應的同時，可以降低各種并發癥的發生[14-15]。

我科自2014年開始使用多波長多點掃描激光對早期PDR患者進行PRP治療，為減少激光對視網膜的損傷，常規分2次進行，取得了較好的效果。但在實際操作中，由于光凝時視網膜收縮牽扯新生血管附近的組織，可引起新生血管破裂出血甚至玻璃體積血[16]，且DR患者本身容易出現黃斑水腫(DME)，光凝也可導致患者出現DME或原有的DME加重。針對這一問題，有研究者提出，在PRP的基礎上聯合眼內注射抗VEGF藥物治療PDR和DME更加有效，可以減少并發癥[17-18]。康柏西普作為我國自主研發的新一代多靶點抗VEGF藥物，于2013年年底被中國國家食品藥品監督管理局批準用于治療濕性年齡相關性黃斑變性(wARMD)[19-20]，可以防止糖尿病大鼠視網膜屏障的破壞，改善視網膜功能[21]，現也被廣泛應用于DR的治療[5-6]。本研究中對部分同意治療方案的患者采取先行眼內注射康柏西普再行PRP治療，可以穩定甚至消退視網膜新生血管，使光凝術中玻璃體積血的發生率大大減低，并且減輕視網膜水腫，提高了患者的術后視力，使患者的治療信心和依從性大大增加。

PRP術后引起DR患者DME出現或加重，其機制可能與激光破壞了血-視網膜外屏障[22]、光凝術后的炎癥反應和自由基的毒性作用有關[23]。黃斑激光光凝(MPC)是DME首選的治療方法[24]。隨著抗VEGF藥物的使用，已顯示VEGF抑制劑有明確的改善視力和降低黃斑水腫的作用[25]。本研究證實康柏西普聯合PRP治療效果優于單純激光治療，分析其原因，可能是康柏西普不僅可以直接促進病變視網膜新生血管消退，減輕視網膜水腫，還可以彌補激光光凝治療本身對視網膜健康組織所造成的損傷，減輕光凝術后造成的組織血管增生滲漏、水腫和炎性反應。

綜上所述，玻璃體腔內注射康柏西普后再聯合多波長多點掃描激光治療早期PDR，可以減少激光術中玻璃體積血的發生率，并減輕術后黃斑水腫，有效改善患者視力預后。但由于眼內注射康柏西普的費用較高，本研究納入的病例數量有限，并且隨訪時間較短，其遠期的療效和安全性還需要更多的前瞻性、大規模、長時間臨床研究進一步支持。