新疆烏魯木齊市男男性行為人群HIV傳播動力學的預測和分析

林丹丹，曾 婷，張 曼，馮 興，王瑋明，王 凱

(1. 新疆醫科大學公共衛生學院流行病與衛生統計教研室，新疆 烏魯木齊 830011； 2. 新疆醫科大學醫學工程技術學院數學教研室，新疆 烏魯木齊 830011； 3. 烏魯木齊市疾病控制預防中心性病艾滋病防治科，新疆 烏魯木齊 830026； 4. 淮陰師范學院數學科學學院，江蘇 淮安 223300)

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)流行已成為全球最大的公共衛生挑戰，到目前為止已造成3 500多萬人死亡[1]。2015年全球15至24歲的年輕男性、女性新增感染率分別為14%和20%，表明此兩個群體感染HIV的風險很高[2]。2017年估計有47%的HIV新發感染是發生在高危人群及其伴侶中間[1]。在高危人群中，男男性行為(men who have sex with men, MSM)人群感染HIV的風險是所有人群中最高的，是一般男性感染HIV風險的27倍[1]。由此可見，對MSM人群進行HIV的防控應當成為當前工作的主題。

近年來，中國通過性傳播引起的艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)迅速增長。性接觸已成為疫情的主要傳播方式。在HIV感染的病例中，男性與男性性傳播的增長顯著[3]。2013—2017年在每年新發現的HIV感染者/AIDS患者中，同性性傳播由21.4%上升至25.5%[4-5]，同性性傳播成為除異性性傳播以外，最嚴重的AIDS傳播方式。相比國外，中國MSM人群情況特殊，雖然近些年來在思想文化方面有所改善，但為了傳統觀念的傳宗接代，躲避世俗眼光而選擇結婚生子的MSM人群的比例仍然很高[6]。而MSM人群一般有多個性伴侶，其與性伴侶發生性關系時通常未采取保護措施，使得HIV不僅在MSM人群中傳播，而且也向一般人群和異性人群傳播[7]。新疆是全國AIDS疫情最為嚴重的省區之一，MSM群體總數高于吸毒和暗娼等高危人群，全區MSM總人數超過10萬人，HIV感染率遠高于暗娼人群[8]。烏魯木齊市MSM人群的高危性行為普遍，HIV感染率水平較高，已超過5%，且逐年上升，并有向一般人群擴散的趨勢[8]。因此，本研究建立HIV傳播的動力學模型，分析影響疾病傳播和控制的關鍵因素，并預測未來十年新疆烏魯木齊市MSM人群HIV的流行趨勢，為制定合適的防控措施提供依據。

1 材料與方法

1.1 數據來源 數據來源于烏魯木齊市疾病預防控制中心2009—2017年烏魯木齊市MSM人群HIV的監測數據。

1.2 方法

1.2.1 動力學模型 根據HIV的傳播機制，構建MSM人群HIV動力學傳播的倉室模型，如圖1所示。該模型將人口分為三大類：HIV易感者、HIV病毒攜帶者和AIDS患者。由于傳播主要是性接觸，每一種類型都分為高風險和低風險。高危人群是指那些濫交的男性，經常與不同的伴侶進行高危險性的性行為，低風險則代表那些有穩定關系的人，通常與穩定的伴侶進行安全的性行為。因此，該模型將總人口N(t)劃分為6個倉室：高危易感者[X(t)]、低危易感者[W(t)]、高危HIV者[Y(t)]、低危HIV感染者[V(t)]、高危AIDS患者[R(t)]和低危AIDS患者[Z(t)]。因此，總人口數量N(t)=X(t)+W(t)+Y(t)+V(t)+R(t)+Z(t)。

圖1 MSM人群HIV傳播機制圖

構建的動力學模型可用以下常微分方程組表示:

A表示每年新進入MSM人口數；P表示進入高危易感者的比例；β1表示高危易感者與高危HIV感染者的有效接觸率；β2表示高危易感者與低危HIV感染者的有效接觸率；q表示由高危易感者發展成為高危HIV感染者的比例；γ表示由HIV感染者發展成為AIDS患者的比例；v0表示由低危易感者發展成為高危易感者的比例；v1表示由高危易感者發展成為低危易感者的比例；v2表示由高危HIV感染者發展成為低危HIV感染者的比例；v3表示由高危AIDS患者發展成為低危AIDS患者的比例；μ表示人口自然死亡率；ω表示AIDS因病死亡率。

易得模型(1)的無病平衡點

E0=(X0,W0,0,0,0,0)=

設

計算F,V關于[Y(t),V(t),R(t),Z(t)]在E0處的Jacobian矩陣：

可計算得

則有R0=ρ(FV-1)=

R0是人群中AIDS傳播動力學模型研究的一個基本指標，表示在發病初期，當所有人均為易感者時，一個病患在其平均患病期內所傳染的人數[10]。通常，R0=1可作為決定疾病是否消亡的一個閾值，當R0<1時，疾病會自然消亡；而當R0>1時，疾病始終存在不會消亡，最終形成地方病。在模型(1)中，R0是指在感染初期，整個MSM人群均為易感者時，在MSM人群中一個有性行為的HIV病毒攜帶者或者AIDS患者，在平均患病期內所傳染的MSM人數。

因此，從模型(1)可以變換為：

1.2.2 參數估計 運用非線性最小二乘法估計模型中的參數，利用boostrap抽樣方法，獲取估計值的95%置信區間(95%CI)。

1.2.3 模型評價與預測 為評價模型的有效性，平均絕對百分比誤差(mean absolute percentage error,MAPE)與均方根百分比誤差(root mean square percentage error,RMSPE)是兩個重要的評價指標，其計算公式分別為

公式中，I(t)*表示t時刻實際的HIV陽性率，I(t)表示t時刻模擬的HIV陽性率，n表示用于模擬的數據個數。通常，當MAPE與RMSPE均<10%，說明模型的模擬非常精確；MAPE與RMSPE在10%～20%說明模擬良好；MAPE與RMSPE在20%～50%，說明模擬較合理；若MAPE與RMSPE均>50%，說明模擬不準確[11]。若模型具有較好的擬合能力，可利用該模型對烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率進行預測。

1.2.4 參數敏感性分析與控制 敏感性分析是指從模型參數中找出對模型結果有重要影響的敏感性因素，分析各因素對模型結果的影響程度。利用拉丁超立方抽樣(Latin hypercube sampling, LHS)[12]和偏秩相關系數(partial rank correlation coefficient, PRCC)[13]，抽取樣本量n=2 000。感興趣的待研究參數作為輸入變量。基本再生數R0作為輸出變量，計算參數的PRCC值與P值。控制PRCC值顯著的參數，考察疾病的流行情況。

1.2.5 變量和參數設置 參考相關文獻的數據，模型的參數值與解釋如表1所示。

1.3 統計學處理 采用Matlab R2018a軟件和R 3.5.1軟件編程求解動力學模型，并對模型進行數值模擬。

2 結果

2.1 數據描述 除2009年和2011年以外，其余年份烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率均在5%以上。見圖2。

2.2 模型初始值 烏魯木齊市2009年MSM人群HIV陽性率為3.5%，因此，我們假設Y(0)=0.03，V(0)=0.005。由MSM人群進入高危易感者的比例0.5245，由高危易感者發展成為高危HIV感染者的比例為0.5397，由HIV感染者發展成為AIDS患者的比例為0.09，推測其他初始值分別為X(0)=0.50，W(0)=0.466，R(0)=0.0113，Z(0)=0.0096。其余各參數取值見表1。

表1 模型參數值與解釋

注：2010年第六次人口普查顯示烏魯木齊市男性人口數為1 610 775人。2009年我國幾個重點城市高危人群哨點監測數據顯示感染率在0.5%～3.3%[15]，因此，我們假設2009年烏魯木齊市MSM人群的初始總人數 。每年新進入MSM人群的比例為0.02[14]， 新疆男性人口平均壽命為70.3[20]，因此估計人群的自然死亡率的取值為μ=1/70.3≈0.0142

圖22009—2017年烏魯木齊市MSM人群HIV的陽性率

Figure2HIV positive rate of MSM population in Urumqi from 2009 to 2017

2.3 參數估計 通過最小二乘擬合和Bootstrap方法，分別得到表2所示的傳播率的點估計和置信區間。表2所示，高危易感者與高危HIV感染者的

有效接觸率β1≈3.8271，95%CI(2.7809，4.2568)，高危易感者與低危HIV感染者的有效接觸率β2≈8.1619×10-17，95%CI(1.6987×10-19，0.8009)，基本再生數R0≈0.2616，95%CI(0.2394，0.9299)。采用Bootstrap方法給出了R0的直方圖(見圖3)，結果表明，R0<1，疾病不會在當前形勢下暴發。

表2 參數和R 0的點估計和95%CI

圖3 R 0的頻率直方圖

2.4 模型評價與預測 由于2011年HIV陽性率為2.44%，遠低于這幾年的數據，可以認為該點是離群點，去除該點后，利用2009～2016年烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率數據建模分析，估算出對應年份HIV陽性率及其95%CI(見圖4)。圖4中紅色的點是烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率實際值，黑色的曲線是模型擬合的MSM人群HIV陽性率，彩色區間是每個實際數據的95%CI，擬合的數據均在實際值的95%CI內，模型的擬合效果良好。

利用該模型估計2009～2016年MSM人群HIV陽性率，并根據所有擬合的數據采用Bootstrap方法提供了置信帶(見圖5)，圖中紅色的點是烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率實際值，藍色的曲線是模型擬合的MSM人群HIV陽性率，黃色部分是由該曲線95%CI形成的置信帶。除2015年，剩余6年的實際數據均在置信帶中。

利用2017年烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率數據進行驗證，2017年的實際值與預測值相差不大且落在置信帶內，模型擬合結果良好(見圖6)。圖中紅色的點是烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率實際值，咖色的點是2017年MSM人群HIV陽性率的實際值，藍色的點是預測值，藍色的曲線是模型擬合的MSM人群HIV陽性率，黃色部分是由該曲線95%CI形成的置信帶。

圖4 2009～2015烏魯木齊市MSM人群HIV 陽性擬合模型

Figure4HIV-positive fitting model for MSM population in Urumqi from 2009 to 2015

圖52009～2015烏魯木齊市MSM人群HIV 陽性Bootstrap 擬合模型

Figure5Fitting model of HIV-positive Bootstrap for MSM population in Urumqi from 2009 to 2015

圖6 MSM人群HIV陽性率動力學模型驗證

Figure6Dynamic model validation of HIV positive rate in MSM population

該模型的MAPE=10.89%，在10%～20%；RMSPE=25.74%，在20%～50%，說明建立的模型合理，可以用于預測。可以根據已有的參數值及初始值，利用模型預測MSM人群未來十年HIV流行趨勢，在2027左右MSM人群HIV陽性率將下降至2%，見圖7。

圖7 MSM人群HIV的流行趨勢

2.5 參數敏感性分析與控制 在敏感性分析中，采用拉丁超立方體抽樣對推導出來的基本再生數R0表達式中出現的參數進行抽樣。感興趣的參數有P、β1、β2、q、γ、v0、v1、v2，其與R0的PRCC值和P值，見表3、圖8。PRCC的順序反映參數對基本再生數R0可變性的統計影響程度：PRCC的絕對值越大，響應R0變化的參數越重要，正、負值號分別表示有正面影響和負面影響。P、β1、q和v0對R0具有正面影響，而γ、v1和v2具有負面影響，參數β2對R0不敏感(P>0.05)。由低危易感者發展成為高危易感者的比例v0(|PRCC|=0.9675)對R0的影響最大，其次是HIV感染者發展成為AIDS的比例γ(|PRCC|=0.8977)對R0的影響比較大，最后是高危易感者發展成為低危易感者的比例v1。因此，通過敏感性和數學分析，得出結論減少MSM人群HIV陽性率最有效方法是控制參數v0和γ。

當v0=0.01時，即由低危易感者發展成為高危易感者的比例下降至0.01時，MSM人群HIV陽性率將在2030年降至1%以下。低危易感者減少高危性行為，降低成為高危易感者的機會，則可以很快地降低HIV的陽性率，可以消滅MSM人群中的AIDS。當HIV感染者發展成為AIDS患者的比例γ上升至0.49時，MSM人群HIV陽性率將在2021年降至0.5%以下，參數v0和γ對MSM人群HIV陽性率的影響見圖9、10。

表3 參數的PRCC值與P值

圖8 參數與R 0的偏相關系數

圖9 參數v 0對MSM人群HIV陽性率的影響

Figure9Effect of parameterv0on HIV positive rate in MSM population

圖10 參數γ對MSM人群HIV陽性率的影響

Figure10Effect of parameterγon HIV positive rate in MSM population

3 討論

HIV感染已經在全世界流行，是當前最大的公共衛生危機之一。新疆是我國AIDS疫情最嚴重的省區之一。自1995年烏魯木齊市發現首例HIV感染者以來，烏魯木齊市AIDS疫情發展迅速，已成為新疆HIV感染的主要地區之一，性傳播是HIV最主要的傳播方式。近年來，隨著MSM人群的擴大，MSM人群成為高危易感人群，其HIV/AIDS的患病率逐年上升，MSM已經成為主要的傳播途徑[21]。本研究通過建立MSM人群HIV動力學模型，探討烏魯木齊市HIV的流行動態，預測HIV感染的趨勢。與其他HIV動力學模型[18,22-23]不同，本研究將MSM人群的傳播特點分為高風險性行為和低風險性行為，通過數值模擬得到了基本再生數(95%CI:0.2394～0.9299)，理論上意味著AIDS可以在烏魯木齊市MSM人群中消亡。模擬結果可以反映烏魯木齊市MSM人群中HIV流行的主要趨勢，估計的HIV陽性率與2009～2015的實際數據接近。利用實際數據構建的動力學模型，通過模型的驗證以及模型的有效性評價(MAPE=10.89%，RMSPE=25.74%)，證明該模型的擬合效果是合理的，因此，利用該模型預測HIV感染趨勢是有效的。2016年和2017年的實際數據和預測數據均在置信帶內。該模型的預測結果顯示，如果按照當前的防控策略，消滅MSM人群中的AIDS很難實現。研究每個參數與R0的偏相關系數(PRCC)，結果表明，由低危易感者發展成為高危易感者的比例v0和由HIV感染者發展成為AIDS患者的比例γ比其他參數對R0更敏感，因此，讓低危易感者減少高危性行為，降低其發展成為高危易感者的比例，可以有效地降低HIV的感染率。此外，其他參數也對R0敏感，如由高危易感者發展成為低危易感者的比例(v1)。v1與v0的意義是相同的，都是讓MSM人群減少高危性行為。因此，減少高危性行為是降低MSM人群HIV感染的有效措施。當HIV感染者發展成為AIDS患者的比例γ上升至0.49時，MSM人群HIV陽性率將在2021年降至0.5%以下，但是，隨著抗病毒治療的發展，大量HIV感染者通過治療可以延長發展到AIDS的時間[24]，因此，由HIV感染者發展成為AIDS患者的比例γ是不可能持續上升的。

為有效控制MSM人群HIV的流行，研究人員應根據人群特征采取不同的宣傳措施，如針對文化程度低、年齡偏大的人群，在開展宣傳教育、安全套推廣等干預措施的同時，采取有針對性的干預方式，加大干預力度，降低其感染HIV的風險。倡導MSM人群減少性伴侶人數，停止高危性行為，進行有保護的性行為。在MSM人群中推廣全程、正確使用安全套，強調堅持使用安全套的重要性，糾正知行分離現象[21,25]。

HIV的傳播過程非常復雜，本研究的模型是將實際問題簡化后構建的，未考慮人群的年齡、性活躍程度、抗病毒治療等影響因素，模型可能會存在不確定性。此外，本模型僅利用MSM人群顯性HIV感染者構建動力學模型，未考到隱藏未被發現的MSM人群HIV感染者和MSM人群可能通過注射吸毒和與異性性交等途徑將HIV傳播給其他人群。若能豐富實際數據，并保證數據的準確性，模型精度可能會更加準確。