恩度聯合培美曲塞和順鉑治療中晚期表皮生長因子受體野生型肺腺癌的近期療效觀察

陳佳佳，曾越燦，吳榮

（中國醫科大學附屬盛京醫院腫瘤科，沈陽 110022）

肺癌是全球發病率及死亡率最高的惡性腫瘤［1］。非小細胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC） 約占全部肺癌的80%～85%，以肺腺癌最為常見［2］。大部分NSCLC初治時已出現局部進展或遠處轉移，錯過了最佳手術時間。盡管近年來針對表皮生長因子受體 （epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的靶向治療取得了飛速進展［3］，但大多數的肺腺癌患者因缺少明確的治療靶點，仍然接受以鉑類為基礎的化療或放化療，5年生存率約20%［4］。研究［5］發現，抗血管治療與化療的聯合應用，能有效提高NSCLC患者的生存期。恩度是一種新型的重組人內皮抑素，能夠抑制腫瘤血管形成，阻止腫瘤細胞的營養和氧氣供應，從而抑制腫瘤生長［6］。有報道［7-8］稱，恩度與化療藥物的聯合應用，能提高多種類型腫瘤的治療效果。培美曲塞屬于多靶點抗葉酸藥物，美國食品藥品管理局已批準其可作為晚期非鱗癌患者一線治療藥物［9］。本研究選取48例EGFR野生型肺腺癌中晚期患者，分組對比分析恩度聯合培美曲塞+順鉑方案與單純培美曲塞+順鉑方案治療的效果差異。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇我院從2015年8月到2016年12月收治的48例晚期肺腺癌初治患者，納入標準： （1） 病理結果確診為肺腺癌，且EGFR基因檢測結果為野生型； （2）臨床TNM分期為ⅢB期或Ⅳ期； （3） 均有CT可測量病灶； （4） 預計生存期≥3個月； （5） 無嚴重心肺系統疾病； （6） Karnofsky （KPS） 評分≥70 分； （7） 血常規、肝腎功能、心電圖和心臟彩超檢查無明顯異常。排除標準： （1） 血常規或心電圖檢查異常； （2） 嚴重心、肺功能障礙； （3） 嚴重肝腎功能或骨髓造血功能異常； （4） 重度感染； （5） 腦轉移； （6） 最近1個月內接受過放療、化療或手術治療。采用數字隨機法將患者分為2組，其中，觀察組男14例，女10例，平均年齡 （54.2±2.5） 歲，TNM分期ⅢB期15例，Ⅳ期9例，其中咯血患者4例。對照組男17例，女7例，平均年齡（58.1±2.1） 歲，ⅢB期13例，Ⅳ期11例，其中咯血患者5例。2組患者性別、年齡、臨床分期均無統計學差異 （P > 0.05） 。

1.2 治療方法

2組患者均給予培美曲塞+順鉑方案化療：培美曲塞 （普來樂，0.2 g/支，江蘇豪森藥業集團有限公司） 500 mg/m2，d1，順鉑 （10 mg/支，齊魯制藥有限公司） 75 mg/m2，分成3～4 d給藥。2組患者治療開始前每日口服葉酸400 mg，每次應用培美曲塞前1 d、當天和后1 d日2次分別口服地塞米松片4 mg，每3個周期給予維生素B12 1 mg肌肉注射。觀察組在化療基礎上聯合應用恩度 （15 mg/支，山東先聲麥得津生物制藥有限公司） 。恩度給藥方案：化療前行生理鹽水126 mL+恩度 90 mg持續72 h泵入，化療結束后行生理鹽水168 mL+恩度120 mg 持續96 h泵入。2組患者治療周期均為21 d，治療4個周期后復查CT，評價療效及不良反應。

1.3 評價標準

參照RECIST1.1標準［10］評價療效，分為完全緩解 （complete remission，CR） 、部分緩解 （partial remission，PR） 、穩定 （stabilization of disease，SD） 以及進展 （progressive disease，PD） 。以CR+PR計算有效率 （response rate，RR） ，以CR+PR+SD計算治療臨床獲益率 （clinical benefit rate，CBR） 。化療期間及化療結束后每周監測血常規、肝腎功及心電圖變化，并記錄患者整個治療過程中的不良反應，包括骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能異常、心臟毒性、脫發和大咯血。依照按WHO抗癌藥物不良反應評價標準評價化療不良反應，分為：0 級 （ 無） ，Ⅰ級 （輕度） ，Ⅱ級 （中度） ，Ⅲ級 （重度） ，Ⅳ級 （ 威脅生命） 。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析，數據比較采用χ2檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效對比

治療4個周期后，復查CT，評估治療效果，觀察組CR 0例、PR 14例、SD 5例、PD 5例，RR為58.3%，CBR為79.2%；對照組CR 0例、PR 7例、SD 5例、PD 12例，RR為29.2%，CBR為50%，觀察組RR及CBR均高于對照組 （P < 0.05） 。

2.2 2組不良反應對比

2組患者治療期間分別記錄不良反應發生例數，觀察組發生胃腸道反應9例 （37.5%） ，骨髓抑制6例 （20.8%） ，肝腎功異常3例 （12.5%） ，心臟毒性1例 （4.2%） ，脫發4例 （16.7%） ，無大咯血病例；對照組胃腸道反應7例 （29.2%） ，骨髓抑制7例 （29.2%） ，肝腎功異常2例 （8.3%） ，心臟毒性0例 （0%） ，脫發5例（20.8%），無大咯血病例。2組不良反應發生率無統計學差異 （P > 0.05） ，見表1。

2.3 2組患者1年生存率差異

至隨訪截止共1年時間，觀察組有2例死亡，生存率為91.7%；對照組有8例死亡，生存率為66.7%，2組患者生存率有統計學差異 （P < 0.05） 。然而2組患者的長期生存數據還未完全獲得，有待日后補充。

表1 2組不良反應對比 ［n （%） ］Tab.1 Comparison of adverse reactions between the control and treatment groups ［n （%） ］

3 討論

隨著NSCLC的治療進入分子時代，EGFR-TKI能夠為EGFR突變的晚期肺腺癌患者帶來超過2年的總生存［11］，而EGFR野生型的患者則主要接受以化療為主的綜合治療。本研究化療所采用的培美曲塞，可干擾細胞中核苷酸合成及葉酸代謝過程，抑制腫瘤細胞DNA復制，達到抗腫瘤作用［12］。然而，單純化療對于晚期肺腺癌的治療效果有限。研究［5］發現，抗血管治療和化療的聯合應用能有效延長腫瘤患者生存期。恩度是我國自主研發的新型重組人血管內皮抑素，具有抗血管生成的作用［13］。恩度與化療聯合應用，能提高中晚期NSCLC的療效［14］。本研究發現，與培美曲塞+順鉑相比，恩度與化療聯合應用能顯著提高RR及CBR，提高患者1年生存率，有統計學差異 （P < 0.05） ，證明恩度能與化療起到協同抗腫瘤作用，提高EGFR野生型肺腺癌治療有效率。恩度通過抑制新生血管內皮細胞遷移并促進其凋亡，抑制腫瘤血管的生成，從而與化療起到協同作用［6］。此外，恩度還可以通過正常化腫瘤微環境，促進血管周圍毛細胞和支持細胞增值，增加血管營養供應，促進腫瘤細胞化療敏感性［15-16］，同時選擇性的針對組織中活躍的內皮細胞引起輕微不良反應，降低腫瘤細胞的抗藥性，最終達到與其他的分子治療或化療協同抗腫瘤作用［17］。本研究首次證明了恩度聯合培美曲塞+順鉑方案治療中晚期EGFR野生型肺腺癌，較培美曲塞+順鉑方案，恩度聯合化療能提高RR及1年生存率。

盡管一些臨床研究發現恩度可能引起心功能減低以及其他不常見的不良反應，但恩度與細胞毒性藥物聯合應用卻并沒有增加不良反應的發生率［14］。本研究證明，與對照組相比，恩度與化療聯合應用在骨髓抑制、消化道反應和心臟毒性等不良反應的發生率上未見明顯差異 （P > 0.05） 。事實上，恩度是通過與高增值的核仁素 （一種血管內皮細胞受體） 有效結合抑制腫瘤生長，所以并不增加化療的不良反應［18］。盡管恩度存在血液學毒性，臨床資料顯示發生Ⅰ～Ⅱ級出血的概率僅0.61%，沒有出現過Ⅲ～Ⅳ級的出血［19］。貝伐單抗也是臨床常用的抗血管藥物，報道［20］稱貝伐單抗與培美曲塞+鉑類方案治療晚期非小細胞肺癌的出血率明顯高于培美曲塞+鉑類方案組。本研究中，2組患者治療前分別存在4例與5例咯血患者，但治療過程中未觀察到大咯血或其他部位出血患者，提示恩度的安全性高于貝伐單抗。

綜上所述，本研究發現恩度聯合培美曲塞+順鉑治療中晚期EGFR野生型肺腺癌，不僅能夠提高臨床療效及生存率，也不會增加患者的不良反應。