術后首次放射性碘治療時機的選擇對分化型甲狀腺癌早期療效的影響

王鑫，宋清斌，徐冬冬，王雷，張健，辛世杰

（中國醫科大學附屬第一醫院血管/甲狀腺外科，沈陽 110001）

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，在全世 界所有診斷的癌癥中約占2.1%，其中約77%的患者為女性，經適當治療后預后良好［1-2］。行全甲狀腺切除 （total thyroidectomy，TT）、術后行放射性碘 （radioactive iodine，RAI） 治療和甲狀腺激素抑制治療是目前普遍接受的分化型甲狀腺癌 （differentiated thyroid carcinoma，DTC） 綜合治療方案［3］。RAI用于甲狀腺疾病的治療已有70余年，它能有效降低DTC患者術后復發、轉移的風險，并能延長DTC患者生存期［4-7］。然而，TT術后首次RAI治療的最佳時間仍無定論。

既往已有首次RAI治療時機對患者預后影響的報道［8-11］，但限于患者以及危險分層的特殊性，不能全面評估首次RAI治療時機對預后的影響。鑒于首次RAI治療時機的不確定性，本研究的目的是評估術后首次RAI治療時機對DTC早期療效的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2011年11月至2016年2月我院收治的DTC患者473例。所有患者均在我院行TT手術和RAI治療，病理確診為DTC。RAI治療必須低碘飲食至少2周以上，并且停止口服左甲狀腺激素3～4周，直至促甲狀腺激素超過30 μ IU/mL。排除臨床資料不全和首次RAI治療后失訪的患者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料與分組：所有患者均接受TT，術后均行RAI治療，治療劑量范圍為50～200 mCi。首次RAI治療后，收集患者以下數據：年齡、性別、手術日期、腫瘤直徑、淋巴結轉移情況、首次RAI治療日期、RAI治療前刺激性促甲狀腺激素和刺激性甲狀腺球蛋白 （thyroglobulin，Tg） 水平。計算出患者TT術后與首次RAI治療中位時間間隔為3個月，并以此時間間隔進行分組：A組，間隔時間≤3個月；B組，間隔時間>3個月。

1.2.2 隨訪資料收集：根據美國聯合癌癥委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC） /國際癌癥控制聯盟TNM分期系統 （第7版） 對患者進行臨床分期。根據美國甲狀腺協會指南 （2015年版）［12］將患者由低至高進行復發危險度分層。首次RAI治療后第3天開始促甲狀腺激素抑制治療并定期隨訪，通過監測血清學（如術后刺激性Tg和抑制性Tg水平變化、抗甲狀腺球蛋白抗體水平）以及影像學檢查（如頸部超聲、診斷性全身顯像、計算機斷層掃描等）進行實時動態評估，以利于及時修訂治療和隨診方案。

1.2.3 療效評估標準：首次RAI治療1年后對患者進行臨床療效評估。“緩解”定義為沒有腫瘤臨床或影像學證據，刺激性Tg<1 ng/mL［13-14］或檢測不到抑制性Tg （<0.2 ng/mL）［8，12，15］。“持續”定義為有腫瘤臨床或影像學證據和（或）血清刺激性Tg≥1 ng/mL或抑制性Tg≥0.2 ng/mL。

1.3 統計學分析

所有數據均使用SPSS 20.0統計軟件處理。近似正態分布的資料用±s表示。分類變量以百分比表示。年齡的比較采用獨立樣本t檢驗，性別、病理類型的比較采用χ2檢驗，腫瘤直徑、首次131I劑量、臨床分期、復發危險度分層的比較采用Mann-Whitney U檢驗。單因素分析采用二分類logistic回歸模型。將單因素分析中P < 0.1的因素納入多因素回歸分析，進一步探討影響預后的危險因素。P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

回顧性分析473例DTC患者的臨床資料，排除缺少關鍵臨床資料和首次RAI治療后失訪的患者，最后399例符合條件的DTC患者入選本研究。臨床分期：Ⅰ期218例 （54.6%），Ⅱ期9例 （2.3%），Ⅲ期71例 （17.8%），Ⅳa期69例 （20.7%），Ⅳb期79例 （19.8%），Ⅳc期13例（3.3%）。復發危險度分層：低危87例 （21.8%），中危170例 （42.6%），高危142例 （35.6%）。RAI平均治療劑量為 （113.20 ± 38.72） mCi （范圍50～200 mCi）。

2.2 2組患者臨床特征的差異

根據患者TT術后與首次RAI治療的時間間隔分組，A組199例，B組200例。2組患者的年齡、腫瘤大小、首次RAI劑量、性別、病理類型、TNM/AJCC分期、復發危險度分層均無統計學差異 （P > 0.05）。比較2組患者首次RAI治療1年后的轉歸情況，差異也無統計學意義 （P > 0.05）。見表1。

2.3 危險因素分析

首次RAI治療1年后，根據臨床狀態，對399例患者進行單因素分析，結果顯示，首次RAI治療的時間與病情持續無關。年齡、男性、病理類型為濾泡狀癌、臨床分期為Ⅳb和Ⅳc期、危險度為中危和高危是病情持續的危險因素。另外，隨腫瘤的直徑增大，持續風險增加 （表2）。將上述因素納入logistic多因素回歸分析，結果表明，腫瘤直徑、Ⅳc期、中危和高危是患者病情持續的獨立危險因素 （表3）。

表1 2組患者臨床特征的比較Tab.1 Comparison of clinical features between the two groups

表2 首次RAI治療1年后療效的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of efficacy of initial RAI treatment after 1 year

3 討論

RAI治療作為DTC術后重要的治療手段之一，可降低DTC患者復發率及腫瘤相關死亡率，改善預后［16］。術后首次RAI治療的時機對疾病結局的影響仍存在爭論，目前指南中亦未給出相關建議［12，17-18］。在我院，建議需要RAI治療的患者在術后立即進行RAI治療，但由于醫療設施有限，患者通常需要等待幾周或幾個月才能接受RAI治療，這是導致RAI治療延遲最主要的原因。在國外，有研究［10，19］表明除了有限的RAI治療設備以外，種族、社會經濟因素、各國治療模式、嚴格的放射性物質管理制度都能導致RAI治療的延誤，這些因素與患者的生存率降低有關。

表3 首次RAI治療1年后療效的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of the efficacy of initial RAI treatment after 1 year

有研究［10-11］表明，首次RAI治療的時機不會影響總體生存率和無病生存率。然而，使用總體生存率評估DTC患者的臨床結局并不充分或不適合，因為低中危DTC患者的5年死亡率僅為2%～3%，其中最常見的原因是遠處轉移。TS IRONA等［9］對低危DTC患者術后RAI治療時機進行相關研究，結果顯示早期 （≤4.7個月） 或延期 （>4.7個月） 接受RAI治療的患者，長期療效無差異 （緩解率分別為88%和91.2%）。雖然該研究選擇的對象和本研究有差異，但結論與本研究相似。而HIGASHI等［10］在對198例高危DTC患者的研究中發現，TT術后首次行RAI治療時間>180 d導致死亡風險增加4.22倍。該研究與本研究結果產生差異的原因可能有兩方面：一是前者研究對象僅是伴遠處轉移的高危患者；二是前者59% （117/198） 的患者術后首次接受RAI治療的時間大于1年。本研究包含了全部危險分層的患者，延遲RAI治療大于1年的患者僅占6.8% （27/399）。據文獻［11］報道，在美國臨床實踐中，DTC手術與首次RAI治療時間間隔為3個月，國內暫無這方面數據報道。本研究中患者TT手術與首次RAI治療的中位時間為3個月，所以使用該時間點分組合理且符合實際。

2015年美國甲狀腺協會指南將首次RAI治療后的臨床反應情況納入動態危險度評估標準，用于實時監測疾病轉歸情況，及時調整DTC風險分層及后續的隨訪和治療方案。LI等［20］利用該反應評估系統研究了235例DTC患者，表明RAI延遲3個月以上的患者發生不完全反應的風險比3個月內接受RAI治療的患者高出3.771倍，但對于高危患者未予以評估。本研究中低危患者占21.8%，中危患者占42.6%，高危患者占35.6%，故能夠很好的分析各危險度分層中患者的療效。

本研究尚存在一些局限性。首先，由于本研究納入的研究對象中僅有少數 （17/399） 患者發生遠處轉移，因此無法很好評估晚期患者的療效；其次，由于隨訪時間有限，有待進一步隨訪觀察以證明結論，期待進一步大樣本長期研究對本研究的結論進行證實。

本研究證明了RAI的治療時機并不是DTC早期療效的主要決定因素，而首次RAI治療時機取決于當地醫療資源的可用性。本研究中TT術后6個月內接受RAI治療的患者占85%，提示在術后6個月內行RAI治療可能對預后無明顯影響。另外，本研究的多因素分析結果顯示，DTC患者術后首次RAI治療時機并不影響DTC患者早期的療效，腫瘤直徑、分期為Ⅳc期、危險度為中危和高危是影響患者療效的獨立危險因素。因此，可以減輕患者對延遲RAI治療的擔憂，臨床醫生可以根據患者的病情及當地醫療條件來決定首次RAI治療的時間。