他汀類藥物肝臟安全性的研究進展

趙麗艷 趙忠鵬 程艷芹 李明春

隨著他汀類藥物在臨床上的廣泛使用，他汀類藥物的安全性問題也一直備受關注，最常見的問題是血清轉氨酶的升高。本文總結了他汀類藥物肝臟安全性相關研究進展，為臨床正確認識他汀類藥物肝臟安全性及合理用藥提供參考。

他汀類藥物，全稱3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制藥，是現階段最有效的降脂藥物，可顯著減少心血管事件或冠心病病死率。目前國內常見的他汀類藥物有氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。此類藥物的作用機制是通過競爭性抑制HMG-CoA 還原酶，來阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，減少細胞內膽固醇合成。近年來，他汀類藥物的多效性引起了人們的關注。除了抑制動脈粥樣硬化與血栓形成，還具有緩解器官移植后的排異反應、治療骨質疏松癥、抗腫瘤、抗老年癡呆、抗增殖、抗血管生成、促凋亡和免疫調節等作用[1-2]。他汀類藥物對肝臟作用的研究數據亦不斷的發生更新和變化，本文對近期此方面相關研究進行綜述，以求對他汀類藥物對肝臟的作用能有正確認識，以降低患者心血管事件的風險及藥物不良反應(ADR)。

一、他汀類藥物的安全性

他汀類藥物的常見不良反應與用藥劑量密切相關，主要需要警惕肌病和肝臟不良反應，其他還有胃腸道反應、皮膚潮紅、頭痛等，多在治療早期發生[3-4]。美國FDA在2014年基于美國國家脂質協會(National Lipid Association, NLA)對他汀安全性的評估結果、GREACE-肝功能亞組臨床數據等宣布，服用他汀類藥物無需再常規監測肝功。對于其預后，研究顯示約70%無需停藥或減量，轉氨酶會自行降至正常，其余小部分患者會隨著服藥劑量的減少而恢復正常。研究發現他汀引起肝功能衰竭的發生率僅為1/100萬/年，與普通人群相當。在慢性肝病患者中，因肝功能較差，藥物清除率下降，導致他汀類藥物的血藥濃度增高，加之他汀類藥物本身的潛在肝損害作用，使臨床醫生在慢性肝病患者中較少應用此類藥物[5-6]。Eslami等[7]的薈萃分析顯示，他汀類藥物似乎可以改善NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)患者的血清轉氨酶水平和肝臟的超聲學表現。Avins等[8]對93 106例慢性肝病(NAFLD、HCV、HBV等各種慢性肝病)患者進行的回顧性隊列研究，結果顯示洛伐他汀不僅不增加肝臟的毒性作用，且對肝臟功能有一定的保護作用。以上事例說明他汀類藥物的安全性問題不明顯。表1是主要他汀類藥物的肝臟安全性描述及代謝排泄情況。

二、他汀類藥物對肝病患者的作用

一項納入9 135例HCV和29 8761例HBV患者的隊列研究顯示，應用他汀類藥物，可明顯降低病毒性肝炎患者發生肝硬化的風險，亦降低肝硬化失代償期的發生風險，且應用劑量越大，其效果越好[9]。對于NAFLD患者，一項包含1 201例患者的隊列研究，顯示他汀類藥物可使NAFLD患者發生肝纖維化進展的風險降低約40%[10]。另有一項較少樣本的隊列研究，對68例NAFLD患者進行了10～16年的隨訪，發現應用他汀類藥物組僅有4例(24%)患者發生了肝纖維化進展，而在對照組有23例(45%)發生了肝纖維化進展。上述實驗多數為大樣本的隊列研究，質量較高，均提示了他汀類藥物可降低肝炎向肝硬化進展的風險。一項由Onofrei等[11]進行的隊列研究，研究對象為40 512例因HCV所致的代償期肝硬化患者，其中98%為男性，平均年齡為56歲，2 802例患者應用他汀類藥物。按照傾向得分對他汀類藥物使用者和非使用者進行匹配，發現使用他汀類藥物的患者失代償期肝硬化發病率和死亡率顯著降低。

三、他汀類藥物對肝癌患者的作用

Graf等[12]實施的一項包括131例肝癌患者的隨機對照試驗，試驗組給予肝動脈化療栓塞術及辛伐他汀治療，對照組僅給予肝動脈化療栓塞術，隨訪5年，結果顯示試驗組平均生存期為20.9個月，對照組為12個月，P<0.001。中國臺灣地區的一項觀察性研究報告了類似的數據，20 200例接受姑息治療的肝癌患者，中位隨訪時間為1.66年。其中應用他汀類藥物治療組與單獨的姑息治療組相比，肝細胞癌的相關死亡風險明顯降低[13-14]。美國的一項包含1 036例早期肝癌患者的觀察性研究顯示他汀類藥物可明顯延長患者的生存期(23.9年和18.9年，P=0．047)，但調整其他混雜因素和時間偏倚后，顯示他汀類藥物并未延長患者的生存時間。他汀類藥物延長肝癌患者壽命的機制尚不清楚，考慮可能與其潛在的抗腫瘤作用，從而抑制腫瘤的進展相關。其通過HMG-CoA還原酶的競爭性抑制，阻斷HMG-CoA轉化為甲羥戊酸，從而抑制甲羥戊酸通路的下游產物，包括類異戊二烯化合物的生成，這可以防止翻譯后的Ras/Rllo超級家族的異戊烯基化的小分子G蛋白的產生，其是細胞生長、分化和生存的重要介質。它們還通過調節Raf/絲裂原活化蛋白激酶。細胞外信號調節激酶(MEK-ERK)發揮促凋亡作用。他汀類藥物抑制蛋白酶體通路的激活，限制了細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21和p27蛋白的分解，從而使這些分子發揮其生長抑制作用[15-16]。

表1 說明書及藥典中的他汀類藥物肝臟相關描述

注：內容來源于《新編藥物學》(17版)、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》(2015年版)。

四、總結

由以上綜述可看出，他汀類藥物除對肝臟無癥狀性孤立性血清轉氨酶水平升高外，對肝臟具有良好安全性，肝損害的發生率極低。目前已有較多研究顯示他汀類藥物可以阻止或延緩肝臟疾病的進展，延長存活率，對肝炎、肝硬化及肝癌均可能有較重要的作用。其相應的作用機制均尚未完全清楚，主要與其抗增殖、抗血管生成、促凋亡和免疫調節和抗病毒的作用有關[17]。但目前的相關研究主要為觀察性研究，且對其是否能夠減少肝硬化的并發癥及延長肝癌患者的生存時間尚無定論，因此要想將他汀類藥物作為慢性肝病的基礎用藥，相應的臨床療效仍需要更多相關的高質量、大樣本前瞻性隨機對照試驗來進一步證實。醫師應根據患者具體情況進行個體化藥物治療，注意不同他汀類藥物的代謝差異，選擇正確的藥物及正確的劑量。藥師也要注意藥物之間的相互作用，避免或減少ADR的發生。