內鏡下套扎術及硬化劑注射術同步和序貫治療食管靜脈曲張的隨機對照研究

何曉燕 胡建文 呂響銀 賴衍宗 金向紅

食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal gastric varices bleeding,EGVB）是肝硬化失代償期最常見的危、急、重并發癥，是肝硬化患者主要的死亡原因。近年來隨著內鏡技術的進步與推廣，臨床上使用內鏡技術治療EGVB越來越普遍。目前國內外各種指南都推薦的首選內鏡下治療方法有內鏡下套扎術（endoscopic variceal ligation，EVL）、內鏡下硬化劑注射術（endoscopic variceal sclerotherapy，EVS），這兩種方法各有其優點和局限性[1-4]。國內外較多研究認為EVL和EVS聯合應用于內鏡下綜合治療能減少EGVB的復發和再出血率[5-7]，但目前尚無EVL+EVS同步治療和序貫治療的隨機對照研究報道。為了探討內鏡下綜合治療方法對EGVB的止血效果，筆者對本院消化內科住院治療的61例肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者采用EVL+EVS同步治療及序貫治療，對比研究這兩種綜合治療方式的臨床療效，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2017年6月本院住院治療肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者61例為研究對象。納入標準：（1）肝硬化食管靜脈曲張破裂出血；（2）年齡20～65歲；（3）內鏡或胸部+上腹部增強CT檢查發現有食管靜脈曲張者。排除標準：（1）合并肝癌；（2）曾行內鏡下EVL或EVS治療；（3）已行經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術治療；（4）活動性肝炎；（5）排除合并其他嚴重的心、肺、腎功能不全。采用隨機數字表法將61例患者分成同步組30例和序貫組31例，待活動性出血停止、病情穩定后行內鏡下檢查及治療。兩組患者在性別、年齡以及食管靜脈曲張程度、肝功能Child-Pugh分級方面比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者內鏡治療前一般情況的比較

1.2 主要器材 H260胃鏡（日本Olympus公司）；6連發靜脈曲張橡皮套扎器（美國COOK公司）；聚桂醇注射液（陜西天宇制藥有限公司）；福愛樂醫用組織膠(北京福愛樂科技發展有限公司）。

1.3 治療步驟 首次EVL治療前先行胃鏡檢查，觀察靜脈曲張程度，呈直線形或略有迂曲的血管為輕度（G1），蛇形迂曲的血管為中度（G2），結節狀及瘤樣擴張為重度（G3）。如存在胃底靜脈曲張則統一先處理胃底曲張靜脈，用內鏡下三明治法注射組織膠（乙氧硬化醇-組織膠-乙氧硬化醇）治療（兩組共有37例）。

1.4 內鏡下操作 （1）同步組：在距賁門上2～5cm處注射聚桂醇注射液，根據靜脈曲張程度注射5～15ml（首次治療時注射量最大，之后按需減量），內鏡前端（安裝有透明帽）在針眼處壓迫止血，同法處理其它食管曲張靜脈，退鏡后安裝六環圈套器，再次進鏡，并在注射針眼處下方行EVL（套扎1環），并在同一條曲張靜脈注射硬化劑的針眼上方再次行EVL（套扎1～2環），2周后復查，根據食管靜脈曲張的情況，決定是否再次治療，直到食管曲張靜脈基本或完全消失。（2）序貫組：先行EVL，從齒狀線上開始，向上呈螺旋狀套扎6～10環。2周后復查，按需再行EVS（根據靜脈曲張程度在曲張靜脈起始部注射聚桂醇注射液1～5ml），每次治療間隔時間為2周，如此循環，直到食管曲張靜脈基本或完全消失。

1.5 隨訪 食管曲張靜脈基本或完全消失后1、3、6及12個月時復查胃鏡。每次隨訪時，記錄胃鏡檢查所見的曲張靜脈。對于再出血或復發者使用之前的治療方法追加治療，追加治療患者不再納入下一次常規內鏡隨訪。

1.6 療效判定 再出血包括近期出血（首次治療后至食管曲張靜脈消失前）和遠期出血（食管曲張靜脈消失后再出血）。療效判定參照文獻[8]，顯效（完全消失）：消化道潰瘍、黏膜糜爛完全消失后內鏡下看不到曲張靜脈，消化道黏膜呈現基本色澤；有效（基本消失）：消化道潰瘍、黏膜糜爛完全消失后內鏡下仍可見殘留細小血管。靜脈曲張復發指靜脈曲張完全消失或基本消失后，內鏡下再次發現靜脈明顯曲張。

1.7 并發癥觀察 從治療開始至隨訪結束，全程記錄兩組患者出現的并發癥，包括胸骨后疼痛、食管狹窄、吞咽障礙、食管穿孔、出血、縱隔炎、溶血反應、異位栓塞、大出血、發熱等，詳細記錄并發癥出現及消失時間、嚴重程度。

1.8 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 在曲張靜脈完全消失、基本消失率方面，同步組與序貫組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。但達到曲張靜脈完全及基本消失的平均治療次數，同步組較序貫組有所減少，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

2.2 近期再出血發生情況 同步組近期再出血4例（13.33%），序貫組近期再出血5例（16.13%），兩組近期出血率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。近期再出血大部分發生在第1次內鏡下治療后1周左右。

表2 內鏡治療次數及療效

2.3 遠期再出血及復發情況 至2018年8月，除死亡2例、失訪3例外，同步組與序貫組最終實際隨訪例數均為28例。 隨訪期間，同步組再出血3例（10.71%），分別出現在治療結束后第4、6和11個月，序貫組再出血2例（7.14%），分別出現在治療結束后第5和8個月。兩組遠期再出血率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。隨訪期間，同步組復發11例（39.29%），序貫組復發13例（46.42%），兩組遠期復發率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 并發癥發生情況 研究期間出現的并發癥包括大出血死亡、發熱、胸骨后疼痛、吞咽障礙和食管狹窄。兩組間并發癥發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 3。

表3 兩組患者內鏡治療相關并發癥的比較[例（%）]

3 討論

每年5%～15%的肝硬化患者中可發生不同程度的EGVB，首次出血后6周內病死率可達20%以上，Child-Pugh C級患者EGVB的病死率高達30%～40%，若未采取預防措施，1年再出血率接近60%，病死率達20%[9-11]。目前，治療EGVB的方法有藥物、外科手術、內鏡治療等。隨著內鏡技術的發展和設備的不斷更新，內鏡治療包括EVL及EVS已成為食管靜脈曲張的重要治療手段及最有效、常用的2級預防措施[1,8]。EVL通過高彈性橡皮套圈對食管曲張靜脈進行分段結扎，造成局部缺血性炎癥、壞死、血栓形成，以達到治療目的；EVS則通過向曲張靜脈旁或內部注射硬化劑，使注射部位曲張靜脈形成血栓并纖維化，從而達到閉塞或者消除靜脈曲張的目的[5]。研究顯示，單純應用EVL或EVS都不足以取得滿意的治療結果[12-14]。

近年來，國內外學者對聯合應用EVL和EVS治療食管靜脈曲張進行了大量的研究，認為聯合治療可以發揮EVL和EVS各自的優勢，在降低并發癥的同時取得更好的療效[12-14]。EVL能截斷曲張靜脈使之壓力降低，從而減少了硬化劑的用量及并發癥；EVS可使硬化劑沿曲張靜脈進入食管深層，有效堵塞交通靜脈，從而明顯降低曲張靜脈復發率[5]。EVL+EVS同步及序貫治療為目前較常見的綜合內鏡治療方案，但究竟哪一種綜合治療方法的臨床療效更好、患者受益更多，目前尚無研究提示。本研究對比探討了兩種綜合內鏡治療的臨床療效，結果顯示，在曲張靜脈完全、基本消失率方面，兩組之間比較差異無統計學意義。但達到曲張靜脈完全及基本消失的平均治療次數，同步組較序貫組有所減少，可見EVL+EVS同步治療可減少患者的平均住院次數。EVL和EVS治療的并發癥有胸骨后疼痛、食管狹窄、吞咽障礙、穿孔、出血、縱隔炎、溶血反應、異位栓塞、大出血、發熱等。本次研究期間出現的并發癥包括大出血死亡，發熱、胸骨后疼痛、吞咽障礙和食管狹窄，兩組間并發癥發生率比較差異無統計學意義。其中序貫組有2例患者在第1次EVL治療后1周出現了套扎環脫落，導致大出血死亡；胸骨后疼痛及發熱主要發生在治療后5d內，對癥處理后均消失；食管狹窄及吞咽障礙多發生在多次治療及套扎環較多的患者，吞咽障礙多于治療結束后數周消失，食管狹窄患者均為輕度狹窄，不影響進食半流質。同步組近期再出血率13.33%，序貫組近期再出血率16.13%，兩組近期再出血率比較差異無統計學意義。近期再出血大部分發生在第1次內鏡下治療后1周左右，與套扎環脫落、潰瘍形成等相關。兩組患者在1年隨訪期間，遠期再出血率比較差異無統計學意義。遠期再出血患者均出現了食管靜脈曲張復發，且復發程度較重。隨訪期間，兩組遠期復發率比較差異無統計學意義。復發患者多為治療前食管靜脈曲張程度較重，Child-Pugh評分較高者，與既往研究的結果相符。本研究結束后，內鏡治療操作醫師特地在技術層面上進行了總結，認為在內鏡操作技術難度方面，EVL+EVS同步聯合和序貫治療無明顯差異。

綜上所述，與序貫治療比較，EVL+EVS同步治療在有效率、并發癥發生率、再出血率及復發率方面均無明顯優勢，但可減少患者的平均治療次數。由此可見，若技術水平允許，選擇EVL+EVS同步治療患者受益更多，值得臨床推廣運用。