高頻超聲對斷藤益母湯聯合甲氨喋呤治療類風濕性關節炎的療效評估

劉小寶， 林昌松

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科，廣東廣州 510405）

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性自身免疫性疾病。其發病機制尚不完全明確。基本病理改變為滑膜炎、血管翳形成，并逐漸出現關節軟骨和骨破壞，最終可能導致關節畸形和功能喪失[1]。目前西醫治療RA主要以糖皮質激素、非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑及生物制劑為主，但這些藥物在臨床使用中均受到一定限制，例如糖皮質激素可導致股骨頭壞死，甲氨喋呤可損害肝功能，生物制劑價格過于昂貴、難以推廣使用等。

中醫藥治療RA具有療效好、副作用少等優點。林昌松教授是廣州中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科博士研究生導師，從事RA診療30余年，經驗豐富。斷藤益母湯是林教授總結長期臨床實踐經驗而創制的治療RA的經驗方，臨床療效顯著[2]。但在療效評估上，還缺乏客觀、簡便和有效的方法。高頻超聲能清楚地分辨出關節內各種軟組織結構，在診斷早期RA及療效評估上有著越來越重要的意義。本研究采用臨床隨機對照試驗，通過分析治療前及治療后超聲檢查結果，對斷藤益母湯聯合甲氨喋呤治療RA的療效進行評估，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2017年3月～2018年3月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科門診及病房接受治療的60例RA患者為研究對象，其中門診病例12例，住院病例48例。采用隨機數字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各30例。

1.2病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 參照2010年美國風濕病學會修改的診斷標準[3]以及歐洲抗風濕聯盟（EULAR）制定的改良疾病活動度評估標準，即根據28處關節疾病活動度積分（Disease Activity Score 28，DAS28）來判斷疾病的活動度。DAS28在評價RA中的臨床意義：DAS28≤2.6表示疾病緩解，2.6＜DAS28≤3.2表示疾病低活動度，3.2＜DAS28≤5.1表示疾病中活動度，DAS28＞5.1表示疾病高活動度。

1.2.2 納入標準 ①符合上述RA診斷標準，且疾病處于活動期；②炎癥關節須包括掌指關節和腕關節；③年齡18～65歲；④近1周內未使用過治療RA的中成藥及湯劑或非甾體抗炎藥、皮質激素類藥、抗風濕慢作用藥等影響病情評估的西藥；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①合并有其他風濕性疾病患者；②2個月內曾使用皮質激素、雷公藤多甙等慢作用藥者；③過敏體質和虛弱體質患者，或對本研究所用藥物過敏者；④病情屬終末期，關節嚴重畸形、難以判定療效者；⑤合并心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病患者；⑥精神疾病患者；⑦年齡在65歲以上者；⑧妊娠期或哺乳期婦女。

1.2.4 剔除標準 納入研究后依從性差，未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.3治療方法

1.3.1 對照組 給予甲氨喋呤片治療。用法：甲氨喋呤片（上海信誼藥廠有限公司生產，批準文號：國藥準字H3102064403，規格：2.5 mg/片），口服，每次10 mg，每周1次。

1.3.2 試驗組 給予斷藤益母湯聯合甲氨喋呤片治療。（1）甲氨喋呤片的用法用量同對照組。（2）中藥治療。斷藤益母湯的方藥組成：南蛇藤30 g、黑骨藤15 g、川續斷15 g、益母草15 g。每日1劑，水煎至200 mL，飯后1次溫服。

1.3.3 療程 2組患者均以3個月為1個療程，治療1個療程后隨訪。

1.4高頻超聲檢查使用Siemens Sequoia 512彩色多普勒超聲診斷儀高頻探頭，選用肌肉骨骼低速血流條件，探頭頻率14 MHz，彩色多普勒增益50 dB，脈沖重復頻率±0.026 m/s。超聲檢查采用美國CE公司生產的LOCIQ-3彩色多普勒超聲診斷儀，高頻率線陣式探頭，探頭頻率10 MHz。采用低速血流模式，增益調至最大靈敏度而不產生噪音信號。超聲檢查方法參照《肌肉骨關節超聲檢查規范》[4]，受檢者取坐位或臥位，手背向上，手指伸直自然張開，平放檢查臺上，對雙腕關節、雙手第2～4掌指關節、雙手第2～4近端指間關節進行縱切和橫切掃查，一般采用直接掃查法。檢測內容包括：滑膜的厚度、關節腔積液、滑膜內血流信號及平均血管阻力指數（RI）。（1）滑膜厚度[5]：于最厚處測量滑膜的厚度，掌指關節滑膜厚度＞1.23 mm為滑膜增厚；指關節滑膜厚度＞1.5 mm為滑膜增厚；所記錄數據為滑膜增厚關節之間的平均值。（2）關節腔積液：在關節矢狀切面測量關節腔積液的前后徑，按照Ribbens標準[5]，關節間隙無回聲區厚度＞1 mm為積液；所記錄數據為關節腔積液關節之間的平均值。（3）滑膜內血流信號：用彩色多普勒血流成像（CDFI）觀察關節滑膜血流分布情況，用半定量分為4級[6]，其中0級為滑膜內沒有血流信號，Ⅰ級為有1～2處點狀血流信號，Ⅱ級為有3～4處短線狀血流信號且分布不超過1/2滑膜面，Ⅲ級為有樹枝狀、網狀血流信號且分布超過1/2滑膜面；所記錄數據為滑膜血流分布最豐富者。（4）平均血管阻力指數（RI）：用脈沖多普勒對滑膜內的動脈血流隨機取樣，測量動脈血流的收縮期峰值流速和舒張末期流速的差值即為RI值，通常測量3處取平均值，所記錄數值為RI最低值。2組患者均于治療前后各檢測1次。

1.5其他觀察指標

1.5.1 臨床癥狀及體征 主要臨床癥狀包括壓痛關節數和腫脹關節數[檢查雙手肩關節、肘關節、腕關節、掌指關節、近端指間關節以及雙膝關節共28個關節，計數關節觸痛或被動活動時的關節觸痛數（T28）；檢查上述28個關節是否腫脹，得出腫脹關節數（SW28）]、晨僵時間（min）、患者總體評價和醫生總體評價[采用視覺模擬評分（VAS）]。2組患者均于治療前后各記錄1次。

1.5.2 實驗室指標 包括患者血中C-反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、類風濕因子（RF）等，2組患者均于治療前后各檢測1次。

1.5.3 不良反應情況 觀察2組患者的血尿常規、肝腎功能及心電圖等，評價2組的安全性。

1.6療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]擬定。臨床痊愈：臨床癥狀和體征基本消失，中醫證候積分減少≥95%；顯效：各項臨床癥狀和體征明顯好轉，中醫證候積分減少≥70%，但＜95%；有效：臨床癥狀和體征均有改善，中醫證候積分減少≥30%，但＜70%；無效：臨床癥狀和體征無明顯好轉，甚至加重，中醫證候積分減少＜30%。總有效率＝（痊愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。

1.7統計方法采用SPSS 20.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較試驗組30例患者中，男性11例，女性19例；年齡32～65歲，平均（45.9±9.8）歲；病程2～26年，平均（6.5±2.4）年。對照組30例患者中，男性9例，女性21例；年齡35～65歲，平均（46.8±8.4）歲；病程2～25年，平均（6.1±2.3）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者完成試驗情況共60例患者納入研究，其中試驗組有1例患者因不能堅持服藥退出，對照組有3例退出，最終56例（試驗組29例，對照組27例）患者完成了1個療程的評估。以上4例患者臨床數據資料與用藥安全性無關，退出的病例數僅占總人數的6.67%，小于文獻要求的20%水平[8]，對臨床療效計算影響較小。

2.3 2組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療3個月后，試驗組和對照組的總有效率分別為96.6%和77.8%，組間比較，試驗組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups n（p/%）

2.4 2組患者治療前后臨床癥狀和體征比較表2結果顯示：治療前，2組患者的腫脹關節數、壓痛關節數、晨僵時間、患者總體評分和醫生總體評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的腫脹關節數、壓痛關節數均較治療前明顯減少（P＜0.05），晨僵時間均較治療前明顯縮短（P＜0.05），患者總體評分和醫生總體評分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗組對各項癥狀和體征的改善作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后臨床癥狀和體征比較Table 2 Comparison of the clinical symptoms and signs of the two groups before and after treatment()

表2 2組患者治療前后臨床癥狀和體征比較Table 2 Comparison of the clinical symptoms and signs of the two groups before and after treatment()

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組試驗組醫生總體評分（s/分）7.8±1.5 3.5±1.4①7.5±1.2 2.2± 1.4①②N 27 27 29 29時間治療前治療后治療前治療后晨僵時間（t/min）121.3±26.9 56.9±25.7①118.3±22.8 37.8± 21.7①②腫脹關節數（n/個）16.6±4.1 7.8±2.2①15.4±3.5 4.8± 1.9①②壓痛關節數（n/個）16.9±2.3 8.4±1.9①17.1±2.5 4.8± 1.8①②患者總體評分（s/分）7.9±1.6 3.8±2.0①7.7±1.7 2.1± 1.8①②

2.5 2組患者治療前后CRP、ESR及RF水平比較表3結果顯示：治療前，2組患者CRP、ESR及RF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者CRP、ESR及RF水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗組在降低CRP、ESR水平方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后CRP、ESR及RF水平比較Table 3 Comparison of CRP，ESR and RF levels in the two groups before and after treatment()

表3 2組患者治療前后CRP、ESR及RF水平比較Table 3 Comparison of CRP，ESR and RF levels in the two groups before and after treatment()

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

RF[J/（U·mL-1）]160.6±50.2 62.3±29.7①178.4±48.25 56.8±36.5①組別對照組N試驗組27 27 29 29時間治療前治療后治療前治療后CRP[ρ/（mg·L-1）]28.5±31.6 20.8±16.1①37.9±33.5 12.8± 11.2①②ESR[v/（mm·h-1）]84.3±41.9 37.9±22.7①85.3±39.8 21.8± 19.1①②

2.6 2組患者治療前后病情活動度DAS28積分比較表4結果顯示：治療前，2組患者病情均為中高度活動，2組DAS28積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者DAS28積分均較治療前下降（P＜0.05），且試驗組對DAS28積分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。

2.7 2組患者治療前后關節高頻超聲指標比較表5結果顯示：治療前，2組患者的滑膜厚度、關節腔積液、滑膜內血流信號及血管阻力指數（RI）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的滑膜厚度、關節腔積液均較治療前減少（P＜0.05），RI均較治療前提高（P＜0.05），且試驗組對RI的提高作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組患者治療前后病情活動度DAS28積分比較Table 4 Comparison of DAS28 scores in the two groups before and after treatment（，s/分）

表4 2組患者治療前后病情活動度DAS28積分比較Table 4 Comparison of DAS28 scores in the two groups before and after treatment（，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后4.7±1.3①3.8± 1.2①②組別對照組試驗組N 27 29治療前6.8±0.6 6.9±0.7

2.8 2組患者不良反應情況對照組和試驗組各有3例患者出現輕度的胃腸道不適，采取對癥處理后均轉為正常。對照組和試驗組不良反應發生率分別為11.1%和10.3%，組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療期間，2組患者的血尿常規、心電圖及肝腎功能均未見明顯異常。

3 討論

類風濕性關節炎（RA）是一種以累及四肢中小關節為主的多系統炎癥性自身免疫性疾病，主要病理特征是滑膜炎，后期累及軟骨及骨質，導致骨質疏松，甚至關節結構出現破壞而引起畸形和功能障礙。隨著醫學的發展，現代醫學治療RA的藥物越來越多，主要有非甾體抗炎藥（如塞來昔布、美洛昔康）、抗風濕慢作用藥（如甲氨喋呤、來氟米特）、糖皮質激素（如潑尼松）以及生物制劑[如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑、白細胞介素-1（IL-1）拮抗劑、CD20單克隆抗體]等[2]。雖然上述藥物起效較快，短期療效較明顯，但是長期療效較差，作用范圍較窄，易有耐藥性，且副作用較大，費用較為昂貴等[3]。

表5 2組患者治療前后關節高頻超聲指標比較Table 5 Comparison of high frequency ultrasound imaging parameters of the two groups before and after treatment ()

表5 2組患者治療前后關節高頻超聲指標比較Table 5 Comparison of high frequency ultrasound imaging parameters of the two groups before and after treatment ()

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組N 時間治療前治療后治療前治療后RI 0.58±0.19 0.73±0.09①0.62±0.13 0.81± 0.22①②Ⅲ級關節腔積液（d/mm）10.80±3.58 6.90±2.43①11.20±2.33 5.40±3.62①試驗組27 27 29 29滑膜厚度（d/mm）6.70±1.22 4.03±1.07①7.20±1.44 3.20±1.36①滑膜內血流信號（n/個）0級5 8 3 5Ⅰ級8 11 7 12Ⅱ級13 6 12 7 6 4 5 3

中醫學雖無RA病名，但根據其臨床表現當歸屬于“歷節”、“痹病”等范疇。經過多年臨床實踐，中醫在RA的防治方面積累了豐富的經驗。早在兩千多年以前的《金匱要略》中就有記載治療本病的桂枝芍藥知母湯、烏頭湯、黃芪桂枝五物湯等多個經典名方。林昌松教授研習《金匱要略》30余載，長期堅持經典理論結合臨床實踐，在繼承前人經驗的基礎上，提出RA的病因病機為風濕瘀阻、筋傷骨損，同時還根據近年來所開展的斷藤益母湯的系列研究及現代的中醫研究成果，進一步提出了RA的治療大法——祛濕通脈法（祛風濕、通血脈、強筋骨），并優化了斷藤益母湯的組方，優化后的斷藤益母湯的組成為：南蛇藤30 g、黑骨藤15 g、川續斷15 g、益母草15 g。該方以嶺南道地藥材南蛇藤、黑骨藤為君藥，以祛風除濕、消腫止痛；以川續斷、益母草為佐使，以活血利濕、補肝腎、強筋骨，全方祛邪通脈而強筋骨，風濕瘀去則筋骨無所損傷。前期體外實驗研究證實，斷藤益母湯對成纖維樣滑膜細胞增殖有抑制增殖及分泌的作用[9-11]。在本研究中，斷藤益母湯聯合甲氨喋呤治療后RA患者的癥狀和體征如晨僵時間、關節腫脹、關節疼痛、VAS評分、DAS28評分，以及實驗室炎癥指標如ESR、CRP等均較治療前明顯改善（P＜0.05），而且其療效也明顯優于單用甲氨喋呤的對照組（P＜0.05）。通過在高頻超聲下觀察，斷藤益母湯聯合甲氨喋呤治療后的RA患者的滑膜厚度、關節腔積液低于治療前（P＜0.05），血管阻力指數（RI）高于治療前（P＜0.05），且其對RI的改善作用優于單用甲氨喋呤的對照組（P＜0.05）。

高頻超聲具有無創性、無輻射，可實時動態監測，操作簡單易行，并可在短時間內檢查多個關節的骨組織及軟組織等優點，逐漸成為早期診斷RA的一項重要輔助檢查手段。2010年發布的ACR/EULAR分類標準中首次將超聲檢查列為診斷滑膜炎的有效方法[12]。多項研究均顯示，高頻超聲在RA早期診斷方面的敏感性及特異性與MRI相當，并且具有較高的一致性[13-16]。

綜上所述，斷藤益母湯聯合甲氨喋呤治療RA臨床療效顯著，能有效降低血清學指標，明顯改善臨床癥狀，其療效優于單用甲氨喋呤的對照組，值得在臨床中推廣使用。值得一提的是，本研究還增加了從高頻超聲角度對斷藤益母湯治療RA療效的證據，使斷藤益母湯治療RA的臨床研究更加嚴謹、更具有客觀性和科學性，從而進一步提高了研究的真實度和可信度。高頻超聲目前作為一種無創、安全、價格適合且敏感性高的檢查項目，可以為RA治療前后的療效評估提供更客觀、真實的影像學依據，值得在臨床中推廣應用。