穴位埋線治療慢性蕁麻疹療效與安全性的系統評價

魏錦強， 陳漢旭， 周俊德， 張昌林， 李曉君， 林穎

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510006；2.廣東省中醫院，廣東廣州 510120）

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）是一種自發性風團或伴發血管神經性水腫超過6周及以上的過敏性皮膚病[1]。隨著生活方式的轉變和環境的污染，慢性蕁麻疹的發病率呈上升趨勢。因其經久不愈、反復發作的特點，給患者的工作及生活帶來嚴重影響[2，3]。目前認為病因治療是慢性蕁麻疹最理想的治療方式，但由于其誘因復雜，慢性蕁麻疹的病因往往難以明確[4]。臨床上多以對癥治療為主，使用常規抗組胺藥物、激素類藥物或生物制劑等。但這類藥物僅能緩解患者的部分癥狀，且復發率高，還具有較明顯的毒副作用，因此，探索新的治療方法是目前臨床治療慢性蕁麻疹所迫切需要解決的問題[5]。

穴位埋線療法是針刺療法中的重要組成部分，它是將可被人體吸收的生物蛋白線埋入穴位，通過蛋白線對穴位長時間的刺激，達到防治疾病的目的，在臨床上常用于治療頑固性慢性疾病[6，7]。穴位埋線作為中醫治療慢性蕁麻疹的一種外治方法，具有對穴位作用時間長、副作用小、操作簡單的優點，有效地彌補了傳統針灸治療次數較多、作用時間相對短、療效不穩定等缺點，已在臨床上得到廣泛應用[8]。本研究通過系統評價的方法探討穴位埋線治療慢性蕁麻疹的療效，以及對其治療過程的安全性進行評價，以便更科學地指導臨床治療慢性蕁麻疹方案的選用。

1 資料與方法

1.1檢索策略全面檢索數據庫包括外文及中文數據庫：Cochrane Library、PubMed、EMbase；中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang），時限均從建庫至2017年8月。中文檢索詞為慢性蕁麻疹，慢性隱疹，慢性癮疹，風疹，風團，穴位埋線，埋線療法，穴位植線；英文檢索詞為chronic urticaria， chronic hives， catgut embedding therapy。另外不能獲得的文獻通過廣州中醫藥大學圖書館以及廣州市內其他圖書館手工檢索獲得。

1.2納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：穴位埋線治療慢性蕁麻疹的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種為英語和中文，無論是否使用盲法；②研究對象：有明確的慢性蕁麻疹診斷標準，標準類型為中醫或者西醫；③干預措施：試驗組采用單純穴位埋線，對照組采用非穴位埋線療法；④結局指標：主要結局指標為臨床治愈率、有效率，次要結局指標為復發率、不良反應發生情況。

1.2.2 排除標準 ①非臨床隨機對照試驗，無法獲取完整數據或數據明顯錯誤的文獻；②未提及任何診斷標準或診斷描述的文獻；③非穴位埋線療法，如星狀神經節埋線；④慢性蕁麻疹的患者合并有其他疾病如濕疹、腎炎、慢性肝炎、結締組織病等或系統使用皮質醇、免疫抑制劑等。

1.3文獻篩選與資料提取由兩名有經驗的研究者按照納入與排除標準，經統一的流程（先閱讀題目和摘要初步排除明顯不符的文獻，再閱讀全文對余下文獻進一步閱讀全文篩選），對查重后的文獻獨立進行篩選。運用EpiData軟件進行資料提取，采取雙人雙錄形式，用事先制定好的資料提取表提取信息，提取表內容包括題目、出處、發表年份、作者情況、試驗設計、研究對象、研究方法、干預詳細措施、隨訪時間、結局指標、復發情況、不良反應情況報告等。

1.4方法學質量評價采用Cochrane風險偏倚評估工具[9]對納入的文獻進行方法學質量評價：隨機序列產生、分配隱藏、患者和醫生盲法、結局測量者盲法、結果數據完整性、選擇性報道結果、其他偏倚。由研究團隊中2人獨立進行評價納入的文獻，如遇分歧則由第3人參與一起討論解決。

1.5統計學方法

1.5.1 異質性檢驗和Meta分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結局指標均為計數資料，采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應指標，以其95%的可信區間（CI）進行統計學分析。選用I2統計量進行異質性檢驗，異質性低、中、高程度分別用I2統計量25%、50%、75%表示[10]。如各研究結果間有統計學同質性（P＞0.1，I2＜50%）時，采用固定效應模型（fixed effects model，FE）進行分析；如各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），分析其異質性來源，若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型（radom effects model，RE）進行分析，否則進行描述性分析。

1.5.2 敏感性分析 選擇不同的統計模型（FE/RE）對結局指標進行Meta分析，對比評價合并效應量。若敏感性分析前后結果沒有本質改變，則Meta分析結果較為可信；若敏感性分析結果差異較大，提示Meta分析結果穩健性較差，即存在與干預措施效果有關的、潛在的其他因素，故在結果解釋時應更傾向于保守。

1.5.3 發表偏倚 采用RevMan 5.2軟件繪制的漏斗圖進行發表偏倚的檢測。

2 結果

2.1檢索及納入情況根據檢索策略，檢出文獻309篇，經過查重、初篩和二篩后最終納入12篇RCTs[11-22]，共836例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入研究的基本特征納入的12個研究均為單中心研究，研究地點均為中國。其中有1個研究[22]來自會議論文，其余均為期刊論文。有1個研究[20]分了 4組，有 3 個研究[11，12，18]分了 3 組；有 1個研究[15]報道了2個以上隨訪時間段的結果；結局指標方面，納入的研究均有報道有效率，除1個研究[21]外均有報道治愈率，只有 3 個研究[11，12，21]報道了復發率，5 個研究[11，12，17，20，21]報道了不良反應情況；對照組中，其中有1個研究[16]干預措施運用針刺，其余均為常規抗組胺藥。納入研究的其他基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow charm for literature screening

2.3納入研究的方法學質量評價8個研究[11-17，19]描述了隨機序列產生方式，其他文獻均只提及隨機分配但未描述隨機序列產生方式；1個研究[11]有描述失訪人數但未描述失訪原因；1個研究[13]在文獻中描述了某項觀察指標，但在結果描述中沒有該項數據；所有研究均無法了解分配隱藏情況、評估者盲法情況和其他偏倚情況，所有研究均無法做到研究者和受試者盲法。結果見圖2和圖3。

2.4系統評價結果

2.4.1 有效率Meta分析結果 所有研究均報道了有效率，異質性檢驗P=0.16，I2=30%，各研究間無顯著異質性，采用固定效應模型（FE）。合并效應量RR=1.1，95%CI（1.03，1.16），P=0.002，差異有統計學意義，提示穴位埋線治療慢性蕁麻疹療效優于其他療法。結果見圖4。

2.4.2 治愈率Meta分析結果 納入的12項研究中，除1個研究[22]外均報道了治愈率。異質性檢驗P=0.51，I2=0%，各研究間無顯著異質性，采用固定效應模型（FE）。合并效應量RR=1.59，95%CI（1.30，1.95），P＜0.000 01，差異有統計學意義，提示穴位埋線治療慢性蕁麻疹治愈率優于其他療法。結果見圖5。

表1 納入研究基本特征Table 1 General data of the included studies

圖2 風險偏倚評價總結圖Figure 2 Assessment summary.Results for the risk of bias

圖3 風險偏倚評估圖Figure 3 Assessment.Results for the risk of bias

圖4 臨床有效率的Meta分析Figure 4 Meta-analysis.Results for the clinical effective rate

圖5 臨床治愈率的Meta分析Figure 5 Meta-analysis.Results for the clinical cure rate

2.4.3 復發率Meta分析結果 3個研究[11，12，21]報道了復發率，針對臨床異質性，5個研究在埋線間隔時間、療程和隨訪時間等方面上差異較小，研究結果間無統計學異質性（P=0.26，I2=25%）。采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示，穴位埋線組的復發率低于其他療法[RR=0.49，95%CI（0.27，0.86），P=0.01]。結果見圖6。

2.4.4 不良反應情況 5 個研究[11，12，17，20，21]報道了不良反應情況，均無嚴重不良反應的報道。主要不良反應為全身乏力、頭暈、嗜睡，主要出現在有常規抗組胺藥干預措施的對照組中，1個研究[21]報道了穴位埋線引起的局部不良反應。各研究均認為穴位埋線治療慢性蕁麻疹具有更低的不良反應發生率。結果見表2。

圖6 復發率的Meta分析Figure 6 Meta-analysis.Results for the recurrence rate

2.4.5 發表偏倚 對納入研究的有效率和治愈率兩個主要結局指標進行發表偏倚的檢測，以RR值為橫坐標，標準誤大小為縱坐標繪制漏斗圖，結果見圖7和圖8。倒漏斗圖顯示，有效率這一結局指標對應的漏斗圖對稱性較差，提示可能存在發表偏倚；而治愈率這一結局指標對應的漏斗圖基本對稱，提示在統計學上存在發表偏倚的可能性較小。

表2 納入研究不良反應發生情況Table 2 The adverse effect in the included studies

圖7 有效率漏斗圖Figure 7 Assessment.Results of the publication bias for the effective rate

2.4.6 敏感性分析 通過改變不同效應模型估計各項結局指標的合并RR值，將結果進行比較，進行敏感性分析，其結果的一致性在一定程度上反映Meta分析結果的可靠性[23]。按不同的結局指標，分別對有效率、治愈率、復發率進行敏感性分析，結果見表3。由表3可見，有效率和治愈率兩個結局指標經敏感性分析后結果無明顯變化，說明結果穩定性較好，而復發率這一結局指標存在一定的差異，合并結果欠穩定，提示需更大樣本進一步驗證。

圖8 治愈率漏斗圖Figure 8 Assessment.Results of the publication bias for the cure rate

表3 敏感性分析結果Table 3 The.Results for the sensitivity analysis

3 討論

慢性蕁麻疹的發病機制尚不十分清楚，目前尚無根治的有效方法。治療主要以對癥為主[24]。大量的臨床數據表明，中醫藥在治療慢性蕁麻疹方面取得了顯著療效，具有現代西醫學所不具有的優勢。穴位埋線作為治療慢性蕁麻疹的一種治療方法，在臨床上廣泛應用，且具有其獨特的療效。目前臨床應用穴位埋線治療慢性蕁麻疹的RCTs有一定的數量，但這些RCTs樣本質量參差不齊，有些存在試驗設計上的問題。臨床療效方面，由于這些RCTs樣本量有限，難以有一個統一的令人信服的療效。本研究首次采用Cochrane系統評價的方法對穴位埋線治療慢性蕁麻疹中的RCTs進行評價與分析，以期為臨床決策提供參考。

3.1療效和安全性評價本研究嚴格按照納入和排除標準，共納入12個研究（共836例患者）進行系統評價。Meta分析結果顯示，與常規抗組胺藥及常規針灸相比，穴位埋線有更好的有效率和治愈率。敏感性分析結果較穩健，合并效應量可信度較高，但由于納入的研究存在較大的偏倚風險，證據強度較低，當前的證據尚不能完全用于臨床，但其療效優勢值得進一步研究，仍需要開展更多高質量多中心大樣本隨機對照試驗來驗證。

在復發率方面，Meta分析提示穴位埋線組能夠降低慢性蕁麻疹的復發率，差異有統計學意義，但經敏感性分析提示結果穩定性較差，提示Meta分析結果與臨床存在一定的差異，尚需更大樣本的研究進一步驗證。

在安全性方面，由于描述了不良反應的研究較少且不良反應的表現不一，因此僅進行描述性評價，尚無足夠證據說明穴位埋線治療慢性蕁麻疹的不良反應低于常規治療方法。

3.2研究的局限性Meta分析對納入研究統計學的異質性進行定量分析，但Meta分析結果還受臨床異質性和方法學異質性的影響，對于臨床異質性和方法學異質性難以做定量分析，故本系統評價研究依舊存在一定的局限性，主要表現為：①納入研究大部分無隨訪時間描述且療效評價標準不一；②方法學質量評價普遍偏低，所有研究均無法了解分配隱藏情況、測試者盲法情況和其他偏倚情況且均未做到研究者和受試者盲法，因此實施偏倚、測量偏倚的可能性較大；③文獻均為已發表的文獻，缺少未發表的文獻，漏斗圖顯示存在一定的發表偏倚。

3.3今后研究的思考穴位埋線作為一種中醫療法，臨床上有其獨特的療效，但目前關于穴位埋線的臨床試驗研究質量普遍偏低，且范圍局限，罕見國外研究報道。結合以往學者對穴位埋線研究文獻的評價[25]，我們認為，穴位埋線要得到國外的認可，不僅在療效方面，而且在研究質量方面也需要有較大的提高。主要有以下兩點值得我們改進和思考：①今后研究者在做此類穴位埋線的研究時，在保證數據真實性的前提下，盡可能詳細完整地報道研究設計和結局原始數據，以便之后的二次研究能夠獲得更全面的信息；②目前雖然國內外有不少RCT質量評價工具，且關于RCT臨床研究的設計規范有不少，但由于中醫藥療法的治療和診斷不同于現代醫學的特點，往往在干預措施和盲法等方面難以做到較理想的一致性，所以在遵循國際統一認定的RCT質量評價標準上，中醫藥療法RCT的設計應該有其獨特的規范，希望今后有相關的更適合中醫藥療法的RCT設計規范出現。