糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清CMKLR1水平及臨床意義

何 芬，梅海峰

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)作為糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，在糖尿病人群中具有較高的發(fā)病率，是導(dǎo)致成人盲眼病的主要原因[1]。DR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全清楚。研究表明，DR發(fā)病不僅與血糖控制和糖尿病病程有關(guān)，而且與脂肪代謝紊亂關(guān)系密切[2]。趨化因子樣受體1(chemokine-like receptor 1，CMKLR1)作為一種G蛋白偶聯(lián)受體，是趨化脂肪因子Chemerin的配體，其在炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、免疫應(yīng)答、腫瘤等多種疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[3]。有研究指出，CMKLR1可能是Chemerin誘導(dǎo)的胰島素抵抗的潛在治療靶點(diǎn)[4]。本研究通過分析DR患者血清中CMKLR1水平變化，探討其在DR發(fā)病及進(jìn)展中的作用，以期為DR發(fā)病機(jī)制的研究及臨床防治提供參考資料。

注：aP<0.05vs對照組；cP<0.05vsNDR組；eP<0.05vsNPDR組。

1對象和方法

1.1對象選取2015-02/2018-03在我院治療的2型糖尿病(T2DM)患者140例為研究對象。單純T2DM患者45例(NDR組)，其中男27例，女18例，年齡34～68(平均52.11±8.32)歲，糖尿病病程1～5(平均2.47±0.89)a。DR患者95例，其中男51例，女44例，年齡36～72(平均51.57±7.42)歲，根據(jù)DR臨床分期將患者分為非增生型DR(NPDR)組和增生型DR(PDR)組。NPDR組患者54例，其中男30例，女24例，年齡36～62(平均50.24±6.40)歲，糖尿病病程4～11(平均8.20±1.25)a。PDR組患者41例，其中男21例，女20例，年齡40～72(平均53.32±8.34)歲，糖尿病病程6～17(平均10.24±2.88)a。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)視力、間接檢眼鏡、裂隙燈顯微鏡和熒光素眼底血管造影檢查，均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，DR的分期標(biāo)準(zhǔn)符合2002年國際DR臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心、肝、腎功能嚴(yán)重障礙者；(2)2型糖尿病以外其它類型糖尿病者；(3)免疫系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕疾病、急慢性感染、嚴(yán)重精神障礙、腫瘤者，以及妊娠期和哺乳期婦女；(4)青光眼、白內(nèi)障、屈光改變等眼部疾患者。選取同期在我院體檢中心進(jìn)行體檢的健康志愿者40例作為對照組(C組)，其中男22例，女18例，年齡35～68(平均51.92±5.92)歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均知情同意。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集記錄所有研究對象的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓、吸煙史等一般資料以及空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)]等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.2.2血清中CMKLR1水平檢測抽取晨起肘靜脈血6mL，1 500r/min離心15min，留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清中CMKLR1水平，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，所有操作均按試劑盒說明完成。

2結(jié)果

2.1四組研究對象的一般資料四組研究對象性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、吸煙情況、血清TC水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PDR組患者糖尿病病程長于NPDR組和NDR組，且NPDR組長于NDR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PDR組、NPDR組、NDR組患者FPG和血清TG水平均高于C組，而血清HDL-C水平均低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PDR組、NPDR組患者血清LDL-C水平高于NDR組和C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2四組研究對象血清中CMKLR1水平PDR組、NPDR組、NDR組、C組受檢者血清中CMKLR1水平分別為65.12±8.40、52.90±3.95、41.60±5.96、32.14±5.37μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=233.009，P<0.001)，PDR組血清中CMKLR1水平高于NPDR組、NDR組和C組，且NPDR組高于NDR組和C組，NDR組高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 DR患者血清中CMKLR1水平與其它指標(biāo)的相關(guān)性Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，DR患者血清中CMKLR1水平與糖尿病病程、HbA1c、LDL-C水平呈正相關(guān)(r=0.374、0.248、0.304，均P<0.05)，而與年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、FPG、TC、TG、HDL-C水平無相關(guān)性(r=-0.014、0.051、-0.077、0.045、0.079、-0.016、0.061、-0.143，P=0.873、0.550、0.364、0.599、0.355、0.852、0.476、0.091)。

2.4 DR影響因素的多因素分析以是否有DR為因變量，以性別、年齡、BMI、血壓、吸煙、糖尿病病程、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C為自變量進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，選入方程內(nèi)變量的方法采用全變量模型，以P<0.05為選入變量的標(biāo)準(zhǔn)，以P>0.10為剔除變量的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，糖尿病病程和血清CMKLR1水平是DR發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=1.594、1.830，均P<0.05)，見表2。

表2 DR影響因素的二分類Logistic回歸分析

3討論

糖尿病作為主要代謝性疾病，發(fā)病率不斷升高[6]，已成為威脅我國人群健康的重大公共衛(wèi)生問題。由于患者存在血糖代謝異常，長期存在的高血糖狀態(tài)可引起微血管結(jié)構(gòu)及功能改變，導(dǎo)致微循環(huán)障礙和血管新生，從而引發(fā)DR[7]。多項(xiàng)研究表明，脂質(zhì)代謝紊亂在DR發(fā)病中發(fā)揮重要作用[8-10]。本研究結(jié)果顯示，PDR組、NPDR組和NDR組患者FPG和血清TG水平高于C組，而血清HDL-C水平低于C組，PDR組和NPDR組患者血清LDL-C水平高于NDR組和C組，且PDR組患者糖尿病病程長于NPDR組和NDR組，NPDR組長于NDR組，說明糖脂代謝異常參與了DR發(fā)病過程，且其病程進(jìn)展與糖尿病病程長短有關(guān)。

CMKLR1是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子Chemerin的內(nèi)源性配體，在與配體結(jié)合后，可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，通過調(diào)控ERK1和核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)等信號通路而在炎癥反應(yīng)、代謝性疾病、心血管疾病等多種疾病發(fā)病中發(fā)揮重要作用[11]。有研究指出，DR患者血清中Chemerin水平升高[12]。動物實(shí)驗(yàn)表明，沉默CMKLR1可抑制小鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖[13]。亦有研究指出，有氧運(yùn)動和/或飲食控制可通過影響糖尿病大鼠肝Chemerin和CMKLR1蛋白表達(dá)而影響糖脂代謝[14]。本研究結(jié)果顯示，PDR組患者血清中CMKLR1水平高于NPDR組、NDR組和C組，且NPDR組高于NDR組和C組，NDR組高于C組，說明CMKLR1在DR患者血清中升高，且與DR病程進(jìn)展有關(guān)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，DR患者血清中CMKLR1水平與糖尿病病程、HbA1c和血清LDL-C水平呈正相關(guān)，說明DR患者血清中CMKLR1水平與糖尿病病程及糖脂代謝異常有關(guān)，且是一種正效應(yīng)。Logistic多元回歸分析結(jié)果進(jìn)一步顯示，糖尿病病程和血清CMKLR1水平是DR的危險(xiǎn)因素，說明T2DM患者血清中CMKLR1水平是影響DR發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。

綜上所述，DR患者血清中CMKLR1水平升高，且與病情進(jìn)展有關(guān)，是影響DR發(fā)生、進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，有望為DR臨床防治提供新的靶點(diǎn)。但鑒于本研究是單中心、小樣本研究，尚需進(jìn)一步開展多中心、大樣本、前瞻性研究予以證實(shí)，同時，CMKLR1具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究明確。