小兒膿毒癥心肌損傷的臨床治療研究進展

冉建瑜 李仲霞 黎德郡

[摘要] 膿毒癥是一種由感染所致的全身炎癥反應綜合征，是危及兒童生命安全的危重癥，臨床治療存在較大的難度。膿毒癥會導致多種并發癥的發生，其中心肌損傷是較為常見的一種，對患兒的心肌功能和預后產生極大的影響。早期發現膿毒癥并予以積極的治療，可防止病情向膿毒癥心肌損傷進展，因此盡早診斷和有效治療十分重要。該文從小兒膿毒癥心肌損傷的機制、診斷方法、臨床治療進展等方面進行綜述，旨在促進小兒膿毒癥心肌損傷臨床療效的提高。

[關鍵詞] 兒童；膿毒癥；心肌損傷；治療

[中圖分類號] R459.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2019）03（b）-0188-04

[Abstract] Sepsis is a systemic inflammatory response syndrome caused by infection. It is a critical illness that threatens the safety of children. Clinical treatment is difficult. Sepsis can lead to a variety of complications， and myocardial injury is a more common type， which has a great impact on the myocardial function and prognosis of children. Early detection of sepsis and active treatment can prevent the progression of the disease to sepsis myocardial damage， so early diagnosis and effective treatment are very important. This article reviews the mechanism， diagnosis and clinical progress of myocardial injury in children with sepsis， aiming to improve the clinical efficacy of myocardial injury in children with sepsis.

[Key words] Children； Sepsis； Myocardial injury； Treatment

小兒膿毒癥是一種急危重癥，感染是該病發生的主要原因[1]，且該病起病突然、病情進展快，會導致患兒多個臟器功能受損。心功能障礙、心力衰竭及心律失常等心血管系統病變是小兒膿毒癥的常見并發癥，會導致心肌細胞損傷。心功能狀態同全身臟器功能之間存在緊密的聯系，心肌功能嚴重受損會降低心肌收縮力和冠狀動脈低灌注[2]，導致全身多個臟器灌注不良，因此早期診治小兒膿毒癥心肌損傷具有重要意義。本文概括了小兒膿毒癥心肌損傷的機制和診斷方法，對小兒膿毒癥心肌損傷的臨床治療研究進展進行綜述，如下。

1 小兒膿毒癥心肌損傷機制

1.1 小兒膿毒癥心肌損傷同免疫反應異常的關系

機體正常的免疫反應可對微生物及異物的侵入進行防御，促使生命系統內環境維持穩定。膿毒癥會導致患兒免疫系統出現異常激活、過度活化等情況，從而導致心肌損傷。

1.1.1 免疫細胞趨化和浸潤 當引起膿毒癥的病原體入侵患兒機體時，免疫系統應答速度快，免疫反應會隨著病情的加重而加劇[3]，促使炎癥介質表達，激活患兒機體神經-內分泌-免疫調節系統，進而損傷心肌細胞。病原體進入心肌細胞會觸發心肌細胞炎癥反應，激活補體系統，促使大量炎癥介質形成并釋放，炎癥介質的大量聚集和釋放會增加心肌細胞的損傷。

1.1.2 TOLL樣受體表達增多 TOLL樣受體可對不同病原體的相關分子模式進行識別，促使免疫應答快速激發。小兒膿毒癥發生后，病原體會結合免疫細胞表面復合體，經內毒素信號向心肌細胞傳導，釋放炎癥因子，進而出現心肌損傷。

1.1.3 促炎細胞因子所致損傷 促炎細胞因子主要包括促炎因子、抗炎因子，干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-2、IL-6、IL-8、IL-12等是常見的促炎因子，IL-4、IL-10、IL-13、IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）等為主要的抗炎因子。兩種炎癥因子與炎癥的發生、發展、結局存在密切關系。膿毒癥患兒體內產生的多種細胞因子會導致心肌損傷，引起心功能障礙。

1.1.4 心肌細胞凋亡 病原微生物侵入兒童機體引起感染后，會對細胞凋亡過程進行抑制，免疫細胞的殺傷作用減輕，導致感染加重；另外會導致系列損傷性反應發生。小兒膿毒癥心肌損傷主要是通過外源性和內源性凋亡級聯反應兩條信號機制實現的，Fas配體結合細胞表面死亡受體，促使Caspase-3、Caspase-8過度活化，導致細胞凋亡；應激出現時，線粒體的釋放會增加促凋亡因子的表達，引起DNA斷裂，心肌細胞出現損傷或凋亡。

1.2 小兒膿毒癥心肌損傷與細胞代謝異常的關系

小兒膿毒癥心肌損傷會出現代謝紊亂情況，氮化及氧化應激、能量代謝障礙和細胞內鈣超載均會導致心肌細胞損傷。

2 小兒膿毒癥心肌損傷的診斷

2.1 血流動力學監測

傳統的血流動力學監測技術包括動脈壓及中心靜脈壓監測、血乳酸水平監測、超聲心臟功能測定、循環系統壓力測定等，新的監測技術隨著近年來醫療設備的迅速發展而不斷增多，主要包括無創連續超聲心輸出量監測、近紅外光譜分析技術、微創血流動力學連續心排出量監測、Bioz無創血液動力學監測等。另外實時三維超聲心動圖、定量組織速度成像、速度向量成像技術在診斷膿毒癥心肌損傷患兒心功能方面具有明顯的優勢，其中超聲心動圖應用較為廣泛，具有操作簡單、可重復、無創、經濟性好等優勢[4-5]，可對患兒心功能損害情況進行實時監測，而有創血流動力學監測技術由于存在一定的創傷性和危險性，不太適合應用在小兒膿毒癥心肌損傷中，因此臨床推薦使用微創血流動力學監測技術。

2.2 心電圖及多普勒組織成像監測

心電圖可直接反映心肌損傷[6]，但小兒心電圖變化較快，特異性缺乏。當膿毒癥患兒的心電圖持續出現異常，說明心肌受損。

多普勒組織成像是超聲心動圖中的一項新技術，可對心肌運動速度等指標進行測定[7]，從而對左室舒張功能進行評價，早期發現微小的心室功能障礙，根據心肌損傷的病理特征進行判斷。

2.3 心臟生物學標識物監測

心肌生化標志物是臨床用于判斷心肌損傷的敏感性指標，可對膿毒癥患兒的心功能障礙進行精確的探測[8]，可較好地預估預后。用于判斷小兒膿毒癥心肌損傷的主要心肌生化標志物包括肌酸激酶-同工酶（CK-MB）、B型腦利鈉肽（BNP）、降鈣素原（PCT）。

3 小兒膿毒癥心肌損傷的治療方法

3.1 西醫治療

3.1.1 正性肌力與血管活性藥物 小兒膿毒癥心肌損傷常用的正性肌力與血管活性藥物包括腎上腺素、多巴酚丁胺等，其中腎上腺素可使膿毒癥心肌損傷患兒的心輸出量和心臟指數提高，有助于患兒正性肌力的提高，改善血壓[9-10]，是臨床推薦用于治療該病的首選藥物；多巴酚丁胺一般是在患兒心律失常且心輸出量低的情況下使用，且能夠促進患兒心率和心肌收縮力的增加[11]，對周圍血管進行擴張。米力農能夠降低炎癥因子水平，對炎癥介質和細胞因子進行調節，有助于心肌灌注改善，維持血流動力學穩定，但是米力農應用在小兒中的半衰期較長，一般作為臨床治療輔助用藥。

3.1.2 激素治療 當膿毒癥心肌損傷患兒的血流動力學處于異常情況時，可連續靜脈注射氫化可的松200 mg/d進行治療。臨床試驗顯示，氫化可的松劑量的不同，所造成的療效存在差異性，如小劑量氫化可的松可使患兒血液中的炎癥介質水平顯著降低，抑制心肌細胞一氧化氮合成酶的表達，從而防止心肌細胞持續受損。

3.1.3 抗凝治療 針對無抗凝禁忌癥的膿毒癥心肌損傷患兒，予以低劑量普通肝素、低分子肝素可起到預防深靜脈血栓的作用[12]，還可對膿毒癥心肌損傷患兒體內炎性介質進行有效的抑制，阻止氧自由基的釋放[13]，對補體系統的激活進行抑制，可保護血管內皮細胞，有助于患兒微循環的改善，促使膿毒癥患兒的心肌損傷程度減輕，對于患兒預后的改善具有重要意義。

3.1.4 血管緊張素受體拮抗劑 血管緊張素的過度激活會損傷心肌，采用血管緊張素受體拮抗劑類藥物能夠對血管緊張素的過度激活、一氧化氮進行抑制，防止出現心肌組織損傷，對膿毒癥心肌損傷患兒的心功能進行改善[14]。

3.1.5 他汀類藥物和β受體阻滯劑 他汀類藥物是一種具有多向性效應的藥物，抗炎及抗氧化作用顯著，可促進患兒內皮系統功能的改善，有助于膿毒癥心肌損傷患兒一氧化氮生物有效性提高及炎癥反應減輕，對心臟副交感神經活性、心跳頻率進行調節，促進副交感神經張力的恢復。在膿毒癥發生后的黃金6 h內為患兒實施阿伐他汀、辛伐他汀等他汀類藥物治療具有顯著的效果，對于膿毒癥心肌損傷具有顯著的防治效果。王常永等[15]在一項研究中發現，采用阿伐他汀為20例膿毒癥合并高脂血癥伴發心肌損傷的患者進行治療，能夠有效降低患者的心肌肌鈣蛋白I、腦鈉肽、肌酸激酶-同工酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶水平，可保護患者的心肌，減少炎癥介質對心肌功能的損傷。

β受體阻滯劑應用在早期膿毒癥心肌損傷中能夠有效保護心肌功能，促使機體高能量代謝、心肌細胞氧化應激損傷減輕。梁福攸等人[16]采用β受體阻滯劑美托洛爾為膿毒癥患者進行治療，可降低患者的血壓、心率、心臟指數，改善心肌酶指標，有助于改善患者的心功能和凝血功能，減輕炎癥介質，治療效果高且不良反應少。

3.1.6 其他治療 烏司他丁作為一種蛋白酶抑制劑，可對炎癥介質的釋放進行抑制，通過將氧自由基清除可使膿毒癥心肌損傷程度減輕[17-18]。另外采用左卡尼汀、川芎嗪、別嘌呤醇、甘露醇等抗氧化應激藥物和抗細胞凋亡藥物能夠使患兒的心肌損傷范圍縮小，有助于缺血心肌脂質過氧化程度和心肌功能的改善[19]，降低心律失常發生率，對膿毒癥心肌損傷患兒體內氧化應激狀態、細胞凋亡進行抑制，保護心肌細胞[20]。

3.2 中醫治療

中醫治療膿毒癥心肌損傷遵循“三證三法”的治療原則，應祛瘀活血、清熱解表、益氣根據毒血證、瘀血證、急性虛證的臨床表現，分別采用相應的治療方法。

3.2.1 活血化瘀類藥物 地黃、紅花、丹參、川芎等藥物具有抗血小板聚集、活血化瘀等效果[21]，有助于膿毒癥心肌損傷患者血液流變學相關指標以及微循環的改善[22]，可溶解纖維蛋白，有助于減輕炎癥反應。李旭，陳巖[23]采用血必凈注射液治療膿毒癥心肌損傷患者，治療后的心肌標志物水平顯著降低，說明了血必凈注射液可保護心肌。

3.2.2 清熱解毒類藥物 采用黃芩、梔子等清熱解毒類藥物不僅可殺滅多種細菌，且抗病毒作用顯著[24]，可降低TNF-α、CK-MB等心肌標志物水平。

3.2.3 益氣固脫類藥物 參附注射液為典型的益氣固脫類藥物，可使缺血再灌注損傷減輕，對細胞膜鈣離子通道進行阻斷，在改善患者心肌標志物水平的同時消除炎癥反應[25]，促進免疫功能和心肌收縮力提高。

4 小結

目前，小兒膿毒癥心肌損傷的診治標準尚未統一，加上該病的發病機制比較復雜，在早期采用臨床監測和診斷技術可為臨床治療方案的制定提供參考依據。采用中醫、西醫治療小兒膿毒癥心肌損傷各具優勢，且中西醫結合治療的效果更加顯著，臨床應用前景廣闊，但由于臨床無多中心、大樣本的研究，因此應進一步研究小兒膿毒癥心肌損傷的發病機制和新的治療靶點，以促進患兒病情和預后的改善。

[參考文獻]

[1] 石苗茜，蘇菲菲，李俊峽.小兒膿毒癥心肌損傷的臨床診斷與治療現狀[J].現代生物醫學進展，2017，17（14）：2789-2792.

[2] 張曉凡，李莉.膿毒癥心肌損傷機制研究及治療進展[J].中華急診醫學雜志，2015，24（3）：339-341.

[3] 楊晨，孫祿.磷酸肌酸鈉治療小兒膿毒癥并發心肌損傷的臨床治療分析[C]//全國兒童營養與發育健康促進研討會暨全國佝僂病防治學術交流會.2014.

[4] 張媛媛，董艾莉，王妍妍.線粒體動力學在膿毒癥心肌損傷中作用的研究進展[J].中國處方藥，2017，15（6）：14-15.

[5] 耿麗娟，李素瑋，張永利.膿毒癥心肌損傷發病機制的研究進展[J].中華內科雜志，2015，54（1）：77-80.

[6] 覃江.膿毒癥并發心肌損傷的研究進展[J].臨床合理用藥雜志，2018，11（9）：164-165.

[7] 胡海濤，胡衍輝.膿毒血癥對心肌損害的研究進展[J].實用臨床醫學，2016，17（10）：102-104.

[8] 肖政輝，劉娟，盧秀蘭.血漿N端B型腦鈉肽水平在膿毒癥合并心肌損傷患兒中的臨床診斷價值[J].中國小兒急救醫學，2014，21（12）：782-785.

[9] 錢風華，趙雷，沈夢雯.升降散對膿毒癥心肌損傷的保護作用[J].實用臨床醫藥雜志，2016，20（24）：7-10.

[10] 李琛，闞建英，劉娜娜.中西醫結合治療膿毒癥心肌損傷38例臨床研究[J].江蘇中醫藥，2016，48（2）：37-38.

[11] 韓斌，鄭文香，曹新河.心脈隆注射液對膿毒癥心肌損傷保護作用的臨床觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15（21）：2798-2799.

[12] 劉敏，羅苑苑，林新鋒.中西醫結合治療膿毒癥心肌損傷的研究進展[J].廣州中醫藥大學學報，2015，32（04）：778-780.

[13] 鄧兆巋，闞詩云，邱占軍.中醫藥治療膿毒癥心肌損傷的研究進展[J].中國中醫急癥，2018，27（7）：1296-1299.

[14] 徐慧連，胡丹丹，馬春鳳，等.中藥對膿毒癥心肌損傷保護作用的研究進展[J].新中醫，2015，47（3）：254-256.

[15] 王常永，戴偉，翁方中.阿托伐他汀對膿毒癥合并高脂血癥患者心肌損傷的干預作用[J].內科急危重癥雜志，2015，21（5）：359-360.

[16] 梁福攸，張宗綿，葉文華，等.β受體阻滯劑美托洛爾對于膿毒血癥患者心臟保護作用[J].現代診斷與治療，2015，26（4）：733-735.

[17] 梁鵬，周新華，陳開祥.曲美他嗪治療膿毒癥心肌損傷的臨床研究[J].蚌埠醫學院學報，2016，41（11）：1443-1445.

[18] 劉丹，劉晗喆，周秀華.烏斯他丁聯合參附注射液治療膿毒癥心肌損傷的療效分析[J].醫學臨床研究，2015，32（9）：1685-1687.

[19] 黃巾，涂霞，廖薇.前列地爾注射液輔助治療膿毒癥心肌損傷的效果分析[J].中國當代醫藥，2017，24（2）：23-25.

[20] 張萌，段美麗，李昂.芪參活血顆粒治療膿毒癥心肌損傷的隨機對照臨床研究[J].北京中醫藥，2017，36（9）：785-788.

[21] 王承娟，祝益民.黃芪及其有效成分對膿毒癥心肌保護作用的研究進展[J].中國中西醫結合急救雜志，2016，23（3）：325-327.

[22] 褚永果，齊洪娜，劉曉婷.紅花黃色素治療嚴重膿毒癥患者的心肌損傷[J].中成藥，2017，39（4）：706-710.

[23] 李旭，陳巖.血必凈注射液治療膿毒癥心肌損傷臨床觀察[J].中國中醫急癥，2016，25（8）：1582-1584.

[24] 王東東，吳彥青，王曉鵬，劉清泉，郭玉紅.膿毒癥心肌損傷機制及中醫藥診療現狀[J].北京中醫藥，2018，37（2）：186-191.

[25] 趙潤芬，闞建英，劉娜娜.自擬扶正解毒化瘀顆粒治療膿毒癥伴心肌損傷臨床效果觀察[J].山東醫藥，2015，55（48）：67-69.

（收稿日期：2018-12-19）