咳喘平顆粒輔助治療兒童支氣管哮喘發作期的臨床觀察及對白三烯水平的影響

崔何晴， 尚莉麗

支氣管哮喘是一種異質性疾病[1]，其特點是慢性氣道炎癥性改變、氣道反應性增加，伴有可逆性的氣流受限，其臨床表現為咳嗽、喘息、氣促、胸悶等，常在夜間或清晨發作[2]，嚴重的支氣管哮喘可影響兒童的生長發育、生活和學習。調查發現哮喘患兒大多存在不理想的普適性及特異性生活質量現況[3]。目前，在全球范圍內約有3億的支氣管哮喘患者，中國的支氣管哮喘患者至少有3 000萬[4]，我國城市地區0～14歲兒童哮喘總患病率為3.02%[5]。目前臨床上用于治療支氣管哮喘的主要藥物有吸入性糖皮質激素、β2受體激動劑、抗膽堿藥物以及白三烯受體拮抗劑等。吸入性糖皮質激素仍是控制呼吸道炎性反應及預防呼吸道重塑的主要藥物，但其不良反應也十分明顯[6]。因此，如何發揮中醫優勢，中西醫取長補短，運用中醫中藥治療小兒哮喘顯得十分重要而且必要。

咳喘平顆粒是我院多位兒科專家經過多年努力于1976年研發、創制而成，具有宣肺平喘、止咳化痰之功，效果明顯，主治小兒寒性咳喘[7]。前期的動物實驗表明，咳喘平顆粒通過干預哮喘小鼠氣道重塑、改善炎癥、降低氣道高反應達到止咳平喘的目的[8-10]。本研究旨在前期實驗的基礎上探討咳喘平顆粒對支氣管哮喘發作期寒性哮喘患兒的臨床療效，并通過檢測其對白三烯受體拮抗劑水平的影響，研究其相關作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月1日至2018年12月31日安徽中醫藥大學第一附屬醫院收治的支氣管哮喘發作期寒性哮喘患兒60例為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組31例和對照組29例。觀察組中男17例，女14例；年齡6～14歲，平均年齡(9.13±2.33)歲。對照組中男15例，女14例；年齡6～14歲，平均年齡(9.97±2.17)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異均無統計學意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照2016年中華醫學會兒科分會呼吸學組修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》進行擬定[1]。急性發作期診斷標準：突然發生喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀，或原有癥狀急劇加重。

1.2.2 中醫辨證標準 哮喘發作期寒性哮喘中醫辨證標準參照《中醫兒科學》進行擬定[11]。主要癥狀：咳喘哮鳴，呼氣延長，痰稀色白，多泡沫；次要癥狀：形寒肢冷，鼻塞，流清涕，面色淡白，口不渴，咽不紅，唇青，惡寒無汗，大便溏薄，小便清長；舌象、脈象：舌質淡紅或薄白，脈浮緊。

1.3 納入標準 (1)符合西醫診斷標準和中醫寒性哮喘的辨證標準；(2)年齡6～14歲；(3)發病前1個月未服用白三烯受體拮抗劑；(4)同意且能配合本次臨床試驗，并由監護人簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)先天性疾病者；(2)有心力衰竭、呼吸衰竭、電解質紊亂及失代償性酸中毒等嚴重合并癥者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 按需使用沙丁胺醇氣霧劑(商品名：萬托林，英國葛蘭素史克公司)，必要時吸氧、使用生理鹽水+沙丁胺醇霧化劑(英國葛蘭素史克公司)+布地奈德混懸液(澳大利亞阿斯利康)霧化吸入、布洛芬混懸液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)退熱、補液、糾正酸堿平衡、有細菌感染指征時予以抗生素等對癥處理。

1.5.2 觀察組 在對照組治療基礎上，加用咳喘平顆粒(成品由安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心提供)口服，每日3次，開水沖服，服用劑量為6～10歲每次8 g，10歲以上每次10 g。兩組均7 d為1個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分 治療前、治療7 d末分別參照文獻[12]方法進行中醫證候評分。

1.6.2 實驗室指標 兩組患兒均在就診或入院24 h內及治療后采集靜脈血2 mL、管收集尿液2 mL，采用ELISA法測定血清白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)、尿液白三烯E4(leukotriene E4，LTE4)水平。

表1 中醫證候評分標準

1.7 療效判定標準 參照2012年國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》[13]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]。(1)臨床痊愈：哮喘癥狀、哮鳴音體征消失或基本消失，中醫癥狀積分減少≥90%；(2)顯效：哮喘癥狀偶有發作，哮鳴音體征基本消失，中醫癥狀積分減少60%～89%；(3)有效：哮喘癥狀較前好轉，但仍有發作，哮鳴音體征可聞及，中醫癥狀積分減少30%～59%；(4)無效：哮喘癥狀、哮鳴音體征未見明顯消失，中醫癥狀積分減少<30%。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床總有效率比較 見表2。

表2 兩組患兒臨床總有效率比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=4.434，P<0.05。

表2結果表明，觀察組臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組患兒治療前后中醫證候總積分比較 見表3。

表3 兩組患兒治療前后中醫證候總積分比較分)

注：與治療前比較，at=30.502，37.477，P<0.05；與對照組比較，bt=4.449，P<0.05。

表3結果表明，治療前兩組患兒中醫證候總積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患兒中醫證候總積分顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后觀察組患兒中醫證候總積分顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組患兒治療前后血清LTB4、尿液LTE4水平比較 治療前兩組患兒血清LTB4、尿液LTE4水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患兒血清LTB4、尿液LTE4水平顯著低于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后觀察組患兒血清LTB4、尿液LTE4水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒治療前后血清LTB4、尿液LTE4水平比較

注：與治療前比較，at=3.446，3.213，5.276，6.566，P<0.05；與對照組比較，bt=2.368，2.602，P<0.05。

3 討論

支氣管哮喘是兒童期最常見的慢性呼吸道疾病，也是臨床常見病、多發病，由多種細胞及其組分共同參與的慢性氣道炎癥性改變、氣道高反應性改變，導致可逆性氣流受限，引發咳嗽、喘息、氣促、胸悶等癥狀，常在夜間或清晨發作。臨床總結表明多數支氣管哮喘患兒有家族過敏史或伴有濕疹、蕁麻疹、過敏性鼻炎等其他過敏性疾病。現代醫學認為支氣管哮喘的發病機制主要與氣道炎性細胞和炎癥介質有關，且與免疫機制、神經調節機制和遺傳因素等關系密切。

在祖國傳統醫學中，支氣管哮喘歸屬“哮喘”范疇，是小兒時期較為常見的呼吸系統疾病，具有反復發作的特點，其病因病機為“內有壅塞之氣，膈膠固之痰，外有非時之感”，發病具有有明顯的季節性，以秋季和春季多發，且氣候多變時更易于發病。小兒哮喘的發病既有內因，又有外因。內因責之于肺脾腎三臟不足，即肺氣通調水道、脾氣運化水液、腎氣主水調節三臟功能的失職，導致水液運化失常，水津失布，水濕凝聚成痰，此為哮喘發病的潛在夙根；由感受外邪、接觸異物、飲食不慎、情志失調等外因誘發。發病機制為“伏痰”感觸外邪，痰隨氣升，氣因痰阻，相互搏結，阻塞氣道，肺氣宣降失常，發為咳嗽、喘促、喉中哮鳴。

目前臨床上用于治療支氣管哮喘的主要藥物有β2受體激動劑、吸入性糖皮質激素、抗膽堿藥物以及白三烯受體拮抗劑等。β2受體激動劑是臨床上應用較廣的支氣管擴張劑，是目前治療支氣管哮喘的一線藥物之一[14]，主要通過直接舒張平滑肌發揮平喘的作用[15]。全球哮喘防治創議指南提出吸入性糖皮質激素為治療和控制哮喘的首選用藥[16]，吸入性糖皮質激素主要通過抑制中性粒細胞等多種參與氣道慢炎性反應的細胞的活化；抑制白三烯等多種參與氣道高反應性炎癥介質的釋放；提高支氣管平滑肌細胞β2受體的應激性得以發揮抗炎平喘的作用[17-18]。吸入性糖皮質激素通過吸入法直接作用于氣道黏膜，具有抗炎作用強、不良反應少的優點。抗膽堿藥物的主要作用機制是拮抗M受體，減少或阻斷乙酰膽堿的釋放，抑制支氣管平滑肌的收縮，減少氣道黏液的分泌，舒張支氣管平滑肌，從而達到平喘的效果，但不能緩解支氣管哮喘的速發相和遲發相反應[19]。白三烯調節劑是目前臨床中使用的新型抗哮喘藥物，通過調節體內白三烯的生物活性，發揮抗炎平喘、降低氣道高反應及舒張支氣管平滑肌的作用，輕度哮喘可選擇白三烯調節劑來控制。

咳喘平顆粒是我院多位兒科專家于1976年研制出的作為治療小兒咳喘有效方，目前已在臨床上普遍應用推廣。具有宣肺平喘、止咳化痰之功，效果明顯，主治小兒寒性咳喘。多年臨床實踐表明咳喘平顆粒療效可靠，作用迅速，無明顯毒副作用，且口感良好，兒童易于接受。咳喘平顆粒由麻黃、紫蘇子、杏仁、紫菀、款冬花、法半夏、陳皮、甘草等藥物組成。方中炙麻黃辛溫宣肺散寒，為君；蘇子、杏仁降氣化痰平喘，兩相配合，一宣一降，使肺氣得以宣暢，紫菀、款冬花化痰止咳，共為臣藥；陳皮理氣化痰，半夏燥濕化痰，均為佐藥；甘草調和諸藥為使。共奏宣肺散寒、理氣化痰、止咳平喘之功，此方升降有序，攻而不峻，氣機調順，哮喘可愈。

本實驗研究發現在常規治療中加入咳喘平顆粒，口服7 d后兩組組間臨床療效比較差異顯著；治療后兩組組間中醫證候總積分比較差異顯著。除此之外患兒住院24 h內以及7 d后分別采集血清以及尿液樣本進而測定白三烯水平，其中咳喘平顆粒觀察組的患兒血清中LTB4水平以及尿液中LTE4水平顯著降低。上述結果表明咳喘平顆粒在治療兒童支氣管哮喘急性發作期寒性哮喘過程中療效肯定，同時還能夠降低氣道炎癥指標白三烯水平，其作用機制可能與降低患兒體內白三烯水平有關。

綜上所述，咳喘平顆粒輔助治療兒童支氣管哮喘發作期的臨床效果顯著，能有效減輕患兒癥狀，改善中醫證候積分，抑制炎癥介質白三烯水平，值得臨床推廣應用。