普萘洛爾聯合平陽霉素硬化治療嬰兒血管瘤療效及瘤體發生部位和面積的危險因素分析

肖詠， 夏仁鵬， 鄒嬋娟， 馬體棟， 趙凡， 李碧香

嬰兒血管瘤是最常見的嬰兒良性腫瘤，在所有嬰兒中發生率為5%，其中約有75%發生于頭頸部[1]，大多數嬰兒血管瘤面積很小，且對患兒沒有危害，因此不需要任何治療。但是，由于個別血管瘤的大小或位置的特殊性，如果不治療可能會造成患兒毀容(例如面部以及眼眶周圍的嬰兒血管瘤)，以及嚴重的神經系統危害(例如面部嬰兒血管瘤引起的顱內和主動脈弓血管異常)[2]。手術和藥物治療是常用的治療手段[3-4]，手術作為根治性方法能早期控制血管瘤的快速增長，但是創傷較大，會遺留瘢痕，而藥物治療對于頜面部及表淺部位的腫瘤也取得了不錯的療效。目前對于這兩種方法在早期嬰兒血管瘤的應用及療效對比的報道較少，我們的研究嘗試比較手術切除和藥物治療3個月以內嬰兒血管瘤的不同療效，以便為臨床醫生提供更優的治療選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2018年4月至2018年10月就診的所有嬰兒血管瘤患兒40例，接受手術治療和接受藥物治療(口服普萘洛爾+平陽霉素硬化)的患兒各20例。手術組中男12例，女8例；年齡5～87 d，平均(43.3±2.6)d；頭頸部腫瘤6例，四肢及其他部位14例；腫瘤面積3～14 cm2，平均(6.2±0.7)cm2。藥物組中男9例，女11例；年齡3～89 d，平均(44.7±3.4)d；頭頸部腫瘤11例，四肢及其他部位9例；腫瘤面積2～17 cm2，平均(6.8±0.5)cm2。兩組患兒在性別、年齡、腫瘤部位及面積方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照國際脈管異常研究學會(international society for the study of vascular anomalies，ISSVA)提出的嬰兒血管瘤診斷標準[5]。

1.3 納入標準 (1)符合嬰兒血管瘤的診斷標準；(2)年齡≤3個月；(3)入院前未接受過臨床治療；(4)瘤體生長迅速，無明顯破潰、感染及竇道、瘺管形成；(5)手術組患兒血管瘤界限清楚、位置表淺，具有手術指征；(6)患兒監護人簽署納入臨床研究知情同意書，且本研究經醫院倫理委員會批準同意。

1.4 排除標準 (1)對平陽霉素過敏、不能耐受普萘洛爾；(2)合并其他心肺、肝腎功能障礙及疾病：(3)合并先天性遺傳病有手術禁忌證；(4)合并KM綜合征、血小板減少癥、造血或凝血功能障礙者。

1.5 治療方法

1.5.1 手術組 術前用多普勒彩超精確定位腫瘤邊界及與周圍血管的毗鄰關系，告知患兒家屬手術風險及術后并發癥的可能性，根據瘤體部位及大小不同，術前討論選擇合適的手術方式，如直接皮瓣減張縫合，或其他部位皮瓣移植，盡量完整摘除瘤體，避免局部殘留造成術后復發。向家屬解釋術后可能發生的瘢痕形成、皮膚皺縮、皮瓣對接處顏色差異一定程度上會影響患兒日后的心理健康，希望家屬理解。

1.5.2 藥物組 (1)口服普萘洛爾：起始劑量每次0.4 mg/kg，每8小時給藥1次，3 d后用藥劑量可加倍，并維持此劑量2.4 mg/(kg·d)，密切監測患兒生命體征及血糖變化。口服至瘤體完全治愈后，逐漸減量，不可突然停藥，否則易發生心絞痛。(2)平陽霉素硬化治療:每次0.1～0.3 mg/kg，每天不超過8 mg，注射前用5 mL水溶解備用，根據腫瘤大小分單點或多點注射，直至瘤體變蒼白，輕度按壓注射點1～2 min防止藥液滲出。每周注射1次，1個月為1個療程，直至完全治愈。口服普萘洛爾和平陽霉素硬化治療同步進行。停藥時，平陽霉素先停，而后普萘洛爾逐日減量。

1.6 療效判定標準 (1)治愈:治療后2周瘤體完全消失，局部皮膚顏色接近正常，觸之柔軟；(2)顯效：治療后2周瘤體目測面積縮小60%以上，外觀大部分正常；(3)好轉:治療后2周瘤體目測面積縮小30%～60%，仍殘留大部分病變，顏色稍有好轉；(4)無效:瘤體面積仍在70%以上，生長趨勢明顯，外觀無變化[6]。

1.7 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統計學處理，計數資料采用χ2檢驗，同時做影響療效分級的多因素二分類Logistics回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床總有效率比較 兩組臨床總有效率比較差異無統計學意義(χ2=1.476,P=0.478)。見表1。

表1 兩組臨床總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組不良反應比較 見表2。兩組在淺表傷口感染、淺表傷口破裂、局部潰瘍、局部腫脹方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。藥物組大量出血(>100 mL)和高熱(>38 ℃)方面發生不良反應數低于手術組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組不良反應比較(n)

注：與手術組比較，aχ2=25.600，14.545，P<0.05。

2.3 瘤體發生部位的危險因素分析 見表3。

表3 瘤體發生部位的多因素Logistic回歸分析(n)

表3可見，兒童出生體質量≤2 500 g和母親孕期黃體酮使用史是血管瘤好發于頭頸部的獨立危險因素，低出生體重兒和母親曾孕期使用黃體酮的患兒血管瘤發生于頭頸部的概率分別是發生于四肢及其他部位概率的13.698倍和18.744倍。兒童出生體質量≤2 500 g的ROC曲線所示：AUC值=0.788,95%CI=0.635～0.941,見圖1。患兒母親孕期黃體酮使用史的ROC曲線所示：AUC值=0.766,95%CI=0.609～0.923,見圖2。

2.4 瘤體面積的危險因素分析 母親多次妊娠史是患兒血管瘤瘤體面積>6 cm2的獨立危險因素，母親有多次妊娠史的患兒發生血管瘤瘤體面積>6 cm2的概率是瘤體面積≤6 cm2概率的17.896倍。見表4。母親多次妊娠史的ROC曲線所示：AUC值=0.787,95%CI=0.630～0.943,見圖3。

3 討論

圖1 兒童出生體質量≤2 500 g ROC曲線

嬰兒血管瘤具有顯著增長的特性。嬰兒1～3個月時出現快速增長，5個月時停止增長。雖然在大多數情況下，血管瘤可在患兒5～7歲時完全消退，但是某些頜面部血管瘤會影響患兒日后的心理健康，所以早期干預治療和研究是非常有意義的[7-8]。

表4 瘤體面積的多因素Logistic回歸分析(n)

圖2 母親孕期黃體酮使用史ROC曲線

圖3 母親多次妊娠史ROC曲線

常規治療手段包括類固醇類激素、激光治療、外科手術、硬化和栓塞治療[9]。單純的應用類固醇激素副作用較大，長時間使用易產生耐藥性，目前已經退居為二線治療選擇。激光治療可用于治療潰瘍性嬰兒血管瘤，而且激光治療與其他療法聯合治療的效果更佳，如局部使用替莫洛爾或皮質類固醇。嬰兒血管瘤的手術切除通常用于位置表淺、周圍界限清楚、可以完整摘除的瘤體，或者用于破潰、出血及保守治療效果不佳的血管瘤。

局部硬化治療對于一些淺表病變有不錯的效果，但是難點是尋找合適的硬化劑[10]。平陽霉素屬于博來霉素A5的亞分支，被發現于真菌中，因為它成本低，安全性高和易用性好的優點，所以平陽霉素硬化治療經常聯合其他治療方式應用于嬰兒血管瘤。2008年，普萘洛爾療法首次被報道，它具有無創、起效快、并發癥少和成本低的優點[11-13]，但治療前需要進行心血管系統檢查，包括心電圖和超聲心動圖，并監測血壓和血糖變化，它通常作為一種保守治療方法[14]，目前尚未證明普萘洛爾會對患兒神經系統發育有影響[15]。患有嚴重潰瘍的嬰兒血管瘤患兒如果口服皮質類固醇沒有反應，可用重組人干擾素或長春新堿替代治療，但副作用較多[16]，這兩種藥物現在已經很少用于治療嬰兒血管瘤[17-20]。目前關于口服普萘洛爾聯合平陽霉素硬化治療嬰兒血管瘤的報道較少，而且還沒有此方法與手術治療效果的對照研究。本研究嘗試比較單純手術治療和多藥物聯合治療嬰兒血管瘤的效果發現，手術組和藥物組治療嬰兒血管瘤的總有效性率非常高，但是手術組比藥物組有更多的不良反應，如高熱、大量出血。而藥物組存在多發潰瘍的癥狀，可能由于經皮穿刺硬化治療時瘤體壓力過大，藥液外滲，切口感染有關。但手術組和藥物組都沒有發生死亡、神經損傷或全身感染的患兒，說明兩種方法都是相對安全的。

Dickison等[21]對血管瘤患兒母親的圍產期因素研究，發現女性、早產(<37周)、低出生體質量、體外受精是血管瘤發生的高危因素。一項前瞻性研究表明，女性、早產、多次妊娠與血管瘤的發生顯著相關；前置胎盤、先兆子癇、高齡產婦是嬰兒血管瘤的高危因素[22]。王琳等[23]對大型社區2010年1月至2011年6月發現的34例血管瘤病例研究發現，嬰兒血管瘤發病率為3.6%，母親年齡>35歲、兒童性別、黃體酮和過量服用多種維生素，是與血管瘤發生明顯相關的危險因素。本研究收集了患兒母親的孕期暴露因素，探索了這些因素與瘤體發生部位以及瘤體面積的關系。多因素Logistic回歸分析提示，低出生體重兒(≤2 500 g)和母親孕期黃體酮使用史是血管瘤好發于頭頸部的獨立危險因素，ROC曲線顯示了較高的準確性。黃體酮作為保胎藥物主要用于治療先兆流產和習慣性流產，它可能與血管瘤的發生部位密切相關，這一點需要后續實驗驗證。多因素Logistic回歸提示，母親多次妊娠史是患兒血管瘤瘤體面積>6 cm2的獨立危險因素，ROC曲線顯示預測的準確性較高。母親多次妊娠可能導致體內激素水平的異常變化，引起子宮內膜層的增厚，增加黃體酮分泌，由此可導致血管瘤的增大。

總之，經皮注射平陽霉素硬化治療是安全、有效、廉價的治療方法，尤其對于嬰兒口腔和頜面部血管瘤，它能明顯縮短治療血管瘤的時間且并發癥較少。如果結合普耐洛爾治療，效果更好，適合在臨床上廣泛推廣。在給患兒治療的同時，要登記孕婦的生育信息，對于孕期使用黃體酮，孕周<37周及多次妊娠的孕婦給予早期干預治療，以避免嬰兒血管瘤的發生。