自身免疫性腦炎患者體內NMDAR,CASPR和GABAbR在免疫球蛋白與激素聯合治療后的變化

(1.眉山市人民醫院神經內科，四川 眉山 620010；2.成都市第七人民醫院內一科，四川 成都 610045)

自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalitis, AE)是指機體自身免疫系統針對中樞神經系統神經元抗原成分產生的特異性免疫反應所致的中樞神經系統炎性損傷類疾病[1-2]。其臨床特征性表現主要為急性或亞急性的認知功能障礙、意識水平下降、癲癇發作及精神異常等腦實質受累的神經精神癥狀[3-4]。自身免疫性腦炎主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)受體抗體腦炎、抗γ-氨基丁酸B受體(gammaaminobutyricacidreceptortypeB, GABABR)抗體腦炎、抗接觸蛋白相關蛋白樣蛋白2(contactin associated protein-like protein 2, CASPR2)受體抗體腦炎、急性播散性腦脊髓炎、神經系統結節病等，其中以抗N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎最為常見[3,4]。自身免疫性腦炎的具體發病機制尚未明確，目前多認為與感染、腫瘤或自身免疫系統疾病等引起的機體免疫紊亂相關。近年來，臨床針對于AE的具體治療措施主要是對癥給藥處理、免疫調節治療和手術切除相關腫瘤等。本研究主要通過對本院2012/12—2017/6收治的70例自身免疫性腦炎患者接受免疫球蛋白聯合激素藥物治療后，檢測不同類型自身免疫性腦炎患者體內NMDAR、CASPR2和GABABR的濃度變化，來探討這三種自身免疫性腦炎標記物在自身免疫性腦炎治療中的表達變化及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取本院2012年12月至2017年6月確診的70例自身免疫性腦炎患者，診斷標準依據2004 年歐洲修改的邊緣性腦炎診斷標準[5]。其中包括有男33例，女37例，平均發病年齡為(34.23±6.47)歲；抗NMDAR腦炎患者38例、抗CASPR2腦炎患者15例和抗GABABR腦炎患者17例。入選標準：1) 患者臨床表現為亞急性或急性起病的記憶喪失、癲癇發作及精神行為異常癥狀等；2) 腦脊液和血液常規、生化或細胞學異常；3) 腦電圖提示高幅慢波的腦部損傷；4) MRI 及PET結果表明腦部出現邊緣系統受累的病理學或影像學改變。排除標準：1) 其他病因或外因所致的腦損傷者；2)入選前接受過激素或其他免疫類藥物的治療者；3) 患有心、肝、腎功能異常，免疫缺陷、血液病等其他免疫系統疾病者。患者自愿接受臨床檢查，并簽署了知情同意書。自身免疫性腦炎患者主要使用糖皮質激素聯合靜脈免疫球蛋白治療，方法：患者給予1 g/kg甲潑尼松連續靜脈滴注5天，同時給予每日4g/kg人免疫球蛋白靜脈滴注5天，之后改為潑尼松每日口服1mg/kg連續治療1個月。

1.2 療效診斷

藥物療效評價標準主要分為四種：①顯效：癲癇、精神異常和認知功能障礙等相關表現等完全消失；②有效：癲癇、精神異常和認知功能障礙等相關表現等得到改善；③無效：癲癇、精神異常和認知功能障礙等相關表現等無任何變化。總有效率=顯效率+有效率。

1.3 患者標本采集和檢測

腦脊液及血清抗體檢測外送至四川大學華西醫院進行檢測。所有患者分別于入院當天，通過腰椎穿刺方法采集患者腦脊液標本5 mL，低溫離心4000 rpm/min 5min，留取上清液待測；同時采取患者清晨空腹靜脈血5 mL，低溫離心2000 rpm/min 15 min，常規分離血清血漿，備用進行細胞因子的檢測。采用酶聯免疫吸附法(Elisa法)測定患者腦脊液和血清內NMDAR、CASPR2和GABABR含量，試劑盒為美國R&D公司。所有檢測均按照試劑盒的操作說明嚴格進行實驗。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 患者聯合治療的療效

70例自身免疫性腦炎患者經過糖皮質激素聯合靜脈免疫球蛋白治療后，治療顯效為16/70例(22.86%)、有效為30/70例(42.86%)、無效為24/70例(34.29%)?？傆行蕿?6/70例(65.71%)(表1)。

表1 聯合治療療效 (例)

2.2 聯合治療前后患者血清NMDAR、CASPR2和GABABR濃度的變化

與聯合治療前相比，治療后抗NMDAR腦炎患者血清NMDAR濃度顯著下降，差異具有統計學意義(P<0.05)；聯合治療后抗CASPR2腦炎患者血清CASPR2濃度顯著下降，差異具有統計學意義(P<0.05)；聯合治療后抗GABABR腦炎患者血清GABABR明顯上升，差異具有統計學意義(P<0.05)(表2)。

2.3 聯合治療前后患者腦脊液NMDAR、CASPR2和GABABR濃度的變化

與聯合治療前相比，治療后抗NMDAR腦炎患者腦脊液NMDAR濃度顯著下降，差異具有統計學意義(P<0.05)；聯合治療后抗CASPR2腦炎患者腦脊液CASPR2濃度顯著下降，差異具有統計學意義(P<0.05)；聯合治療后抗GABABR腦炎患者腦脊液GABABR明顯上升，差異具有統計學意義(P<0.05)(表3)。

與治療前相比,aP<0.05，(n=70)

表3 聯合治療前后患者腦脊液NMDAR、CASPR2和GABABR濃度變化 (pg/mL)

與治療前相比，aP<0.05，(n=70)

3 討 論

抗NMDAR腦炎為最常見的自身免疫性腦炎，抗NMDAR受體主要在大腦蛛網膜下腔分泌合成，可以選擇性并可逆性的降低突觸后膜NMDAR密度，而不影響其他突觸后膜受體的密度；還可選擇性的降低NMDAR介導突觸電流，直接與NMDAR偶聯導致NMDAR的內化封閉[6,7]。NMDA受體過度激活時可明顯導致神經興奮性中毒癥狀，意識能力下降，癲癇等精神分裂癥樣表現。接觸蛋白-2(Caspr2)也稱為 CNTNAP2，是一種軸突蛋白家族的細胞粘附分子，其已被證明是中樞神經系統和周圍神經系統髓神經纖維的組成部分，主要與自身免疫性疾病和神經精神疾病有關[8,9]?？笴aspr2 抗體腦炎患者不僅具有自身免疫性腦炎的臨床表現，患者肢體還會出現肌陣攣、共濟失調或運動障礙等。抗 GABAB 受體腦炎作為一種與抗 GABAB 受體抗體相關的AE，其GABAB受體廣泛分布于整個大腦中樞神經系統，多存在于大腦皮質、小腦、丘腦核和杏仁核。研究表明，抗 GABAB受體抗體并不像抗 NMDA 受體抗體那樣降低受體的突觸水平，抗 GABAB 受體抗體的作用機制與其相反，主要是通過調節突觸興奮性和可塑性來改變受體的突觸功能?？?GABAB 受體腦炎患者有癲癇發作、精神癥狀和記憶障礙三大臨床表現，且癲癇發作常是首發癥狀[10,11]。此外，中樞性低通氣不足、睡眠異常等癥狀在該病也很常見。因為小腦也可高密度表達 GABAB 受體，所以也有患者表現為眼肌陣攣、小腦性共濟失調。

糖皮質激素作為甾體類激素，可以通過非特異性誘導淋巴細胞的凋亡和細胞免疫平衡，從而調節機體的免疫功能。研究表明，甲潑尼松作為自身免疫性腦炎的一線治療藥物，可以減輕急性脫髓鞘病變中的組織細胞水腫和炎性病變，緩解神經傳導阻滯[12-15]。本研究結果表明，應用糖皮質激素和免疫球蛋白的聯合治療后，AE患者的總治療有效率為65.71%，且對三種不同的自身免疫性腦炎均有一定的療效，說明聯合應用可有效治療自身免疫性疾病，臨床可以有效應用。同時，分別檢測抗NMDAR腦炎患者、抗CASPR2腦炎患者和抗GABABR腦炎患者聯合治療前后血清和腦脊液內的NMDAR、CASPR2和GABABR含量發現，與聯合治療前相比，治療后抗NMDAR腦炎患者血清和腦脊液NMDAR濃度顯著下降；抗CASPR2腦炎患者血清和腦脊液CASPR2濃度顯著下降；抗GABABR腦炎患者血清和腦脊液GABABR濃度明顯上升。說明糖皮質激素和免疫球蛋白的治療可以有效調節相對典型的自身免疫性腦炎患者體內的主要抗體指標NMDAR、CASPR2和GABABR。

綜上所述，患者血清和腦脊液NMDAR、CASPR2和GABABR濃度變化分別在抗NMDAR腦炎、抗CASPR2腦炎和抗GABABR腦炎中具有重要的作用，臨床給予一線免疫調節藥物糖皮質激素和免疫球蛋白的聯合應用可有效緩解自身免疫腦炎的細胞因子的改變。