抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎臨床研究進展

楊華

[摘要] 抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎（AAV）屬于慢性自身免疫性系統性疾病的一種，該病的臨床表現較為多樣，故而其治療方案也不盡相同。現階段，臨床尚未明確該病的具體病因，且無明確的診斷標準及統一的治療指南，但臨床上對該病的報道并不少見。該文就抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎的分類及組織病理學分型、臨床表現、治療策略等內容進行了綜述。

[關鍵詞] 中性粒細胞胞漿抗體；相關性血管炎；組織病理學分型；臨床表現；治療策略

[中圖分類號] R5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2019）01（c）-0196-03

Progress in Clinical Research of Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis

YANG Hua

Yulin Red Cross Hospital， Yulin， Guangxi， 537000 China

[Abstract] Anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA）-associated vasculitis （AAV） is a kind of chronic autoimmune systemic disease. The clinical manifestations of this disease are diverse， so the treatment options are not the same. At this stage， the specific cause of the disease has not been clearly defined in the clinic， and there is no clear diagnostic criteria and uniform treatment guidelines， but clinical reports on the disease are not uncommon. This article reviews the classification， histopathological classification， clinical manifestations and treatment strategies of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.

[Key words] Neutrophil cytoplasmic antibodies； Associated vasculitis； Histopathological typing； Clinical manifestations； Treatment strategies

抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）為第一個被證實與血管炎相關的自身抗體[1]，其中應變形肉芽腫血管炎（CBB）、顯微鏡下多血管炎（MPA）及韋格納肉芽腫（WG）等均為與ANCA相關的血管炎。研究顯示[2]，CBB、MPA、WG等血管炎在病理改變、臨床特點及實驗室檢查結果方面均具有較大的相似性，故而，臨床上通常將此3種小血管炎合稱為抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎。該病患者早期通常無特異性或典型性臨床表現，發病初期，患者多因臨床表現而就診與腎病科、呼吸科或耳鼻喉科。同時因受部分醫生對本病認識不足等因素的影響極易導致誤診或漏診[3]。及早明確診斷，并給予患者有效治療是改善患者預后的關鍵。因此，如何提高ANCA相關性血管炎的診治水平是臨床研究的重點。為此，該文就ANCA相關性血管炎的分類及組織病理學分型、臨床表現、治療策略等內容進行了介紹，以期為臨床研究提供參考。

1 分類、組織病理學分型及臨床表現

1.1 分類

目前，臨床上多以1994年Chapel Hill會議制訂的血管炎分類標準（CHCC1994）為依據進行分類，其根據受累血管的大小通常分為大血管炎、中血管炎及小血管炎。2012年，Chapel Hill會議對已有命名標準進行了更新[4]，將病因、發病機制、病理及臨床特征等因素納入了考慮范圍，加入了變異性血管炎、系統性疾病向血管炎、單器官血管炎、與可能病因相關的血管炎等四種新的初級血管炎。且新分類仍將相關性血管炎分為CBB、MPA、WG 3類，但以EGPA取代了原來的Churg-Strauss綜合征，用IgA性血管炎取代了過敏性紫癜。這一新分類明確了抗中性粒細胞胞漿抗體是唯一對血管炎具有診斷價值的血清學標志物；但該命名方式對于部分個體患者的診斷及分類仍不適用，臨床上仍需更加深入的分析這些綜合征的發病機制，從而實現更加個體化的診斷標準及分類標準。

1.2 相關病因

ANCA相關性血管炎發病原因并未明確[5]，但一些因素明確與ANCA相關性血管炎的發生發展有關，糖皮質激素及細胞毒性藥物使用不當、重大應激、合并感染等是ANCA相關性血管炎復發的常見因素[6]。甲亢治療藥物丙基硫氧嘧啶是誘發ANCA相關性血管炎比較明確的原因，國內外均有報道[7]。筆者所在醫院也曾收治2例丙基硫氧嘧啶誘發ANCA相關性血管炎患者，臨床表現都以肺損傷明顯，均治愈出院。有研究[8]顯示，吸入丙基硫氧嘧啶能誘發37.5%產生ANCA，因為并沒有都出現血管炎，所以推測藥物引起ANCA相關性血管炎可能存在遺傳易感因素[9]。另外，丙基硫氧嘧啶能誘發ANCA 37.5%的高發生率，足以直得內分泌科醫師關注。

1.3 組織病理學分型

ANCA相關性血管炎是迅速進展性腎小球腎炎的常見致病因素的一種，腎活檢則為其確診的金標準[10]。然而，雖然腎活檢在判定相關性血管炎腎預后中具有較為理想的效果，但腎病理學分型仍未達成一致。國外學者[11]提出的病理分型標準以腎損傷程度為依據進行分型，共包括局灶型、新月體型、混合型及硬化型等；且認為該分型與腎預后有較為密切的關聯。多項臨床研究表明[12-13]，局灶型預后較好，其次為新月型與與混合型，硬化型預后最差。

1.4 臨床表現

ANCA相關性血管炎患者多為男性為主，且發病年齡多在40～60歲之間，患者多伴有發熱、納差、體重減輕、盜汗、關節痛等癥狀，其中以發熱最為常見。ANCA相關性血管炎極易累及多個器官系統，故而其臨床表現也較為多樣：累及肺臟時極易導致患者產生咳嗽咳血、胸悶氣促等癥狀，且大量出血時還可造成呼吸衰竭、呼吸困難等癥狀，甚至可導致患者死亡；而累及腎臟時極易引發血尿、蛋白尿、腎性高血壓等癥狀，部分患者還可見腎功能不全、腎衰竭等現象；累及皮膚時則可見紫癜、皮膚或皮下結節、紅斑等癥狀；累及中樞神經時則可見頭痛、腦出血、局灶性腦部損害；累及消化系統時則可見胰腺炎、腸系膜出血、消化道出血，甚至可造成腸穿孔；而累及外周神經時則可引發顱神經癥狀或受累肢體疼痛伴運動感覺障礙等。

2 治療對策

ANCA相關性血管炎的治療通常分為3個階段，即誘導緩解期、維持緩解期、控制復發等[14]。

2.1 誘導緩解期

誘導緩解治療是臨床上治療抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎的關鍵，其治療效果通常會直接影響患者的預后[15]。誘導期臨床上將糖皮質激素聯合細胞病毒作為治療的基本方案，對于病情較為嚴重者通常可采用血漿置換、生物制劑、甲潑尼龍沖擊治療等方式進行治療。

①糖皮質激素聯合環磷酰胺。糖皮質激素聯合環磷酰胺是臨床上治療ANCA相關性血管炎的常用方式，循證醫學顯示該治療方式在改善相關性肺炎患者病情中可發揮積極作用，通常將其作為誘導期的首先方案。國內ANCA相關性血管炎指南推薦，潑尼松每天用量需在1.0～1.5 mg/kg，連續使用時間需維持在4～6周，待患者病情得到控制后逐漸減少藥物用量，直至小劑量維持或停止用藥；同時需給予患者口服環磷酰胺治療，200 mg/d，隔天1次，連續用藥12周，待患者病情穩定后改用藥計量為1 mg/kg，維持1年；對于病情嚴重者，則需給予患者按照體表面積0.5～1.0 g/m2的劑量行靜脈沖擊治療，每3～4周1次，連續治療6個月；待患者病情緩解后，可改為每3個月進行1次靜脈沖擊治療，直至穩定1～3年后停止用藥。外國學者研究顯示[16]，采用糖皮質激素聯合環磷酰胺對無生命威脅或器官衰竭患者進行連續9個月的治療，其中環磷酰胺經脈沖擊組與環磷酰胺口服對照組的治療結果比較，誘導緩解率差異無統計學意義（P>0.05），但靜脈沖擊組患者的復發率明顯高于對照組，白細胞減少率則明顯低于對照組（P<0.05），分析其原因，可能與口服組藥物累積劑量更大有關。

②糖皮質激素聯合甲氨蝶呤、MP沖擊治療。糖皮質激素聯合甲氨蝶呤也是臨床上誘導緩解無重要臟器損害且腎功能大致正常的ANCA相關性血管炎患者的常用方式，但有研究顯示[17]，相對于糖皮質激素聯合環磷酰胺而言，其白細胞減少率較低，但其毒副作用相對較輕。因此，臨床上通常將甲氨蝶呤作為不耐受環磷酰胺患者的替代藥物。MP沖擊治療則顯示臨床上治療伴有重要臟器損傷的相關性血管炎患者的常用方式，在誘導初期給予患者MP沖擊治療，之后根據患者病情適當的調整潑尼龍用量，但治療期間需嚴密觀察患者的不良反應情況。

③血漿置換療法。隨著研究的深入，臨床上逐漸將血漿置換治療應用于病情發展較快的嚴重腎損傷患者的治療中，以達到促進患者器官狀態及功能恢復的效果。有學者[18]采用血漿置換方式對收治的40例抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎患者實施治療，結果顯示患者的總緩解率為82.5%。國外學者[19]在給予患者激素聯合環磷酰胺治療后為患者實施血漿置換治療，結果顯示，該組患者的腎功能恢復效果明顯優于未行血漿置換治療者。提示血漿置換治療在改善抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎患者腎功能方面可發揮積極作用。此外，國外有學者研究顯示[20]，血漿置換輔助治療能有效的降低患者的死亡風險，但現階段臨床上尚未明確血漿置換療法在改善抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎患者預后及對腎功能的影響，臨床上仍需開展更加深入的研究。

2.2 維持緩解期

ANCA相關性血管炎具有較高的復發率[14]，因此，加強對維持其治療的重視、降低患者病情復發率就顯得尤為重要。而細胞毒藥物聯合小劑量糖皮質激素是維持期ANCA相關性血管炎的基本方案，其中小劑量激素聯合環磷酰胺為臨床上治療相關性血管炎的常用方式，但因環磷酰胺易引發多種毒副作用，故而臨床上通常將硫唑嘌呤或甲氨蝶呤作為其代替藥物應用于維持緩解治療中。

2.3 控制復發期治療

研究顯示經誘導緩解治療及維持緩解治療的ANCA相關性血管炎患者仍可見較高的復發率，而糖皮質激素使用不當及細胞毒性藥物使用不良、重大應激、合并感染等則為導致相關性血管炎復發的常見因素[6]。因此，臨床上仍需加強對復發期患者病情控制的重視，對于復發后癥狀較輕者，可適當的增加其激素及免疫抑制劑的使用量；對于復發癥狀較為嚴重者，則重新開始性誘導緩解治療。此外，臨床上也可將依那西普、美泊利單抗、免疫球蛋白等應用于ANCA相關性血管炎復發患者的治療中。

3 總結

綜上所述，ANCA相關性血管炎臨床表現復雜，臨床上對不明原因多系統多臟器損害患者應足夠重視，尤其是對于ANCA檢測結果呈陽性者， 應及時行進一步行組織病理學檢查，以防漏診或誤診，一旦確診需及時給予患者有效的治療，以改善患者預后。

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（收稿日期：2018-10-22）