新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉診斷與治療的研究進(jìn)展

畢桐瑤 姜克新

[摘要]動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）是新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管在出生后仍保持持續(xù)開(kāi)放狀態(tài)的一種先天性心臟病。PDA在新生兒尤其是早產(chǎn)兒中的發(fā)病率很高，如未及時(shí)治療，往往會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，增加早產(chǎn)兒的病死率并對(duì)遠(yuǎn)期結(jié)局影響極大。由于PDA對(duì)患兒血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定和各系統(tǒng)產(chǎn)生的不良影響，PDA的診斷與治療受到了廣泛的關(guān)注。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的研究進(jìn)展對(duì)PDA的胚胎發(fā)育、關(guān)閉機(jī)制、超聲診斷及治療方法等方面進(jìn)行歸納總結(jié)。

[關(guān)鍵詞]新生兒；動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；超聲診斷；治療；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R654.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）4（c）-0037-04

Research progress of diagnosis and treatmentin neonatal patent ductusarteriosus

BI Tong-yao JIANG Ke-xin▲

Department of Ultrasound， Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110004， China

[Abstract] Patent ductus arteriosus （PDA） is a congenital heart disease in which the arterial duct of the newborn remains open after birth. The incidence of PDA in neonates， especially in premature infants， is high. If not treated in time， it often leads to serious complications， increasing the mortality of premature infants and affecting long-term outcomes. Due to the adverse effects on hemodynamics stability and various systems caused by of PDA， the diagnosis and treatment of PDA has received extensive attention. This review focuses on the research progress of neonatal PDA including embryo development， closure mechanism，ultrasound diagnosis and treatment at home and abroad in recent years.

[Key words] Neonate； Patent ductus arteriosus； Ultrasound diagnosis； Treatment； Research progress

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉是一種相對(duì)常見(jiàn)的先天性心臟病，有國(guó)外學(xué)者Schneider[1]研究表示，新生兒在出生72 h后動(dòng)脈導(dǎo)管依然存在分流則診斷為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）。單純PDA在足月新生兒中的發(fā)病率較低，但是在早產(chǎn)兒中發(fā)病率高達(dá)60%。新生兒出生前胎齡<37周、出生體重<2500 g的活產(chǎn)嬰兒稱為早產(chǎn)兒，出生體重<1500 g稱為極低體重新生兒，出生體重<1000 g為超低體重新生兒，此類新生兒部分器官并未完全發(fā)育完善，常常合并器官的缺陷和畸形。動(dòng)脈導(dǎo)管未閉在早產(chǎn)兒中是最常見(jiàn)的先天性心臟畸形，新生兒PDA的發(fā)病率、死亡率與患兒的胎齡、出生體重、性別有相關(guān)性[2-3]。

血流動(dòng)力學(xué)顯著的PDA（haemodynamically significant patent ductusarteriosus，HSPDA）[4]是指動(dòng)脈導(dǎo)管的分流量大，血流動(dòng)力學(xué)改變顯著，甚至引起肺臟、腎臟、腸道和腦血流的相應(yīng)變化，患兒死亡率較高的一類疾病。HSPDA可引起肺出血，支氣管肺發(fā)育不良，壞死性小腸結(jié)腸炎和腦室內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥[5]。有流行病學(xué)證據(jù)表明，女性嬰兒患PDA并發(fā)展為HSPDA的可能性高于男性嬰兒。對(duì)于新生兒PDA的發(fā)生機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案還存在爭(zhēng)議，本文就這一問(wèn)題作一綜述。

1動(dòng)脈導(dǎo)管的胚胎發(fā)育及關(guān)閉機(jī)制

胚胎發(fā)育至第29天時(shí)，產(chǎn)生第6對(duì)弓動(dòng)脈，并在左側(cè)第6弓動(dòng)脈遠(yuǎn)端形成動(dòng)脈導(dǎo)管。第6弓動(dòng)脈近端為肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端，即肺動(dòng)脈分叉，其分別連接左右肺動(dòng)脈分支。動(dòng)脈導(dǎo)管上端連接到主動(dòng)脈弓，下端連接到左肺動(dòng)脈[6]。胎兒時(shí)期，胎兒通過(guò)母體胎盤(pán)血管進(jìn)行氧氣與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的交換，此時(shí)右心系統(tǒng)的壓力高于左心系統(tǒng)，動(dòng)脈血通過(guò)動(dòng)脈導(dǎo)管直接進(jìn)入降主動(dòng)脈進(jìn)行全身循環(huán)，動(dòng)脈導(dǎo)管在維持胎兒血液循環(huán)方面起到至關(guān)重要的作用[7]。

動(dòng)脈導(dǎo)管閉合的主要影響因素是氧分壓及環(huán)氧化酶介導(dǎo)的花生四烯酸代謝產(chǎn)物前列腺素（prostaglandin，PG）E2與PGI2的作用[8]。當(dāng)血液中的氧分壓升高，PGE2水平降低，導(dǎo)致動(dòng)脈導(dǎo)管的管壁血管平滑肌收縮，管壁增厚、官腔變窄和閉塞。足月兒動(dòng)脈導(dǎo)管在2 d內(nèi)發(fā)生功能性關(guān)閉[9]，之后的14～21 d內(nèi)導(dǎo)管管壁由于局部缺血低氧、細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子合成刺激內(nèi)膜增生、血管重塑，導(dǎo)管的內(nèi)膜會(huì)發(fā)生錯(cuò)綜復(fù)雜的折疊、管壁由中間段開(kāi)始逐漸地纖維化 ，最終形成解剖性關(guān)閉[10]。在新生兒中，尤其是低出生體重兒中，肺組織發(fā)育不成熟，機(jī)體將持續(xù)處于低氧和PG水平升高的狀態(tài)，這會(huì)影響動(dòng)脈導(dǎo)管自發(fā)閉合的速度[11-12]。

2 PDA的超聲診斷及評(píng)估

新生兒的動(dòng)脈導(dǎo)管管徑較大時(shí)，常在出生后第1天出現(xiàn)以舒張壓降低為主的低血壓及脈壓差增大[13-14]。體格檢查顯示新生兒心前區(qū)搏動(dòng)增強(qiáng)，聽(tīng)診聞及收縮期和舒張期雙期連續(xù)性雜音。床旁胸片可見(jiàn)心臟與胸廓之比>0.65[15]。但是這些都是輔助診斷，PDA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是超聲心動(dòng)圖，通過(guò)二維超聲及多普勒超聲測(cè)量導(dǎo)管的直徑、分流速度，判定導(dǎo)管分流方向，進(jìn)一步估測(cè)導(dǎo)管的分流量。

Zonnenberg等[16]的研究表明，除臨床參數(shù)外，超聲心動(dòng)圖常被用于評(píng)估PDA的分流量和嚴(yán)重程度，進(jìn)而判斷是否需要臨床治療的干預(yù)。超聲心動(dòng)圖常用的參數(shù)：左心房與主動(dòng)脈根比（LA/Ao）；腹腔動(dòng)脈和大腦前動(dòng)脈的阻力指數(shù)（RI）；PDA最窄處的直徑；通過(guò)3～4個(gè)心動(dòng)周期計(jì)算左心室-心動(dòng)周期-射血時(shí)間（LVET）和速度時(shí)間積分比（VTI-Ao/VTI-Pa）。

Lilly-ann[17]提出用一個(gè)包括臨床和超聲心動(dòng)圖標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)分系統(tǒng)來(lái)定義HSPDA。臨床標(biāo)準(zhǔn)主要依靠非特異性的呼吸體征，超聲心動(dòng)圖標(biāo)準(zhǔn)既可以評(píng)估新生兒PDA的程度，也可以指導(dǎo)PDA的臨床治療。通過(guò)總結(jié)，以下幾種方法可評(píng)價(jià)PDA的程度：①動(dòng)脈導(dǎo)管直徑：<1.5 mm為輕度；1.5 mm≤中度<2.0 mm；≥2.0 mm為重度。②動(dòng)脈導(dǎo)管與左肺動(dòng)脈直徑之比：輕度<0.5，0.5≤中度<1.0，≥1.0為重度。③動(dòng)脈導(dǎo)管直徑與體質(zhì)量（mm/kg）之比：≥1.4為重度。通過(guò)M型超聲技術(shù)測(cè)量LA/Ao≥1.5通常表明新生兒肺血增多[18]。

2011年加拿大學(xué)者研究顯示[19]，對(duì)孕齡<32周，出生體重<1500 g的早產(chǎn)兒進(jìn)行動(dòng)態(tài)超聲監(jiān)測(cè)，基于獲得的超聲測(cè)量數(shù)值（包括動(dòng)脈導(dǎo)管直徑、降主動(dòng)脈血流量、左心排出量、左室舒張?jiān)缙诳焖俪溆搴透骨粍?dòng)脈流量與左心排出量之比）對(duì)早產(chǎn)兒的狀態(tài)打分，有一項(xiàng)滿足指標(biāo)加1分，總分6分。最后根據(jù)總得分對(duì)患兒進(jìn)行評(píng)估：1～2分為輕度；3～4分為中度；5～6分為重度。

組織多普勒成像（tissue Doppler imaging，TDI）：基于多普勒效應(yīng)評(píng)估心肌運(yùn)動(dòng)的TDI技術(shù)，是在彩色多普勒顯像的基礎(chǔ)上，濾除血流產(chǎn)生的低振幅、高頻率信號(hào)，同時(shí)保留心肌組織運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的高振幅和低頻率信號(hào)[20]。通過(guò)TDI技術(shù)得到心肌運(yùn)動(dòng)的頻譜，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步計(jì)算出Tei指數(shù)用于評(píng)價(jià)PDA患兒的左、右心室的收縮與舒張功能。Tei指數(shù)=（IVRT+IVCT）/ET，IVRT、IVCT、ET分別代表等容舒張間期、等容收縮間期以及心室射血時(shí)間。對(duì)于PDA患兒，心室舒張功能受損時(shí)，ET縮短，IVRT延長(zhǎng)；心室收縮功能受損時(shí)，ET縮短，IVCT延長(zhǎng)，Tei指數(shù)均升高。

斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)（speckle tracking imaging，STI）：STI通過(guò)定位和識(shí)別相應(yīng)的心肌回聲并將這些對(duì)應(yīng)的回聲與初始心肌斑點(diǎn)圖像進(jìn)行對(duì)比，軟件可以自動(dòng)繪制出各節(jié)段心肌的運(yùn)動(dòng)軌跡，從機(jī)械力學(xué)的角度來(lái)評(píng)估分析心肌的收縮和舒張功能[21]。STI包括二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)（2D-STE）和三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)（3D-STE）。2D-STE基于二維超聲心動(dòng)圖像來(lái)跟蹤心肌的軌跡，可以從多個(gè)角度評(píng)估心肌節(jié)段性應(yīng)變同時(shí)獲得速度、應(yīng)變和應(yīng)變率等參數(shù)。同MRI 比較，2D-STE通過(guò)測(cè)量徑向和環(huán)向應(yīng)變?cè)\斷節(jié)段性心室功能障礙的敏感性和特異性更高[21]。3D-STE是在二維的基礎(chǔ)上進(jìn)一步克服了角度依賴性及“跨平面失追蹤”問(wèn)題，它可以準(zhǔn)確地追蹤三維容積內(nèi)心肌的運(yùn)動(dòng)軌跡，評(píng)估三維空間里心肌的復(fù)雜形變[22]。這兩種技術(shù)的定量分析結(jié)果可靠，均可作為評(píng)定PDA患兒心肌功能的可靠技術(shù)[23]。

3 PDA的治療

動(dòng)脈導(dǎo)管能否自發(fā)閉合是臨床工作中最為重視的問(wèn)題，影響動(dòng)脈導(dǎo)管閉合速度的因素也是醫(yī)學(xué)工作者長(zhǎng)期研究的內(nèi)容。Evans[24]研究表明，出生后24 h內(nèi)新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管的自然閉合率與動(dòng)脈導(dǎo)管的粗細(xì)無(wú)關(guān)，而與動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)的血流速度有關(guān)：動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)的血流速度越快，7 d后導(dǎo)管自發(fā)閉合的概率越高。鄭祥鑫等[25]研究表明PDA的發(fā)生與胎齡成負(fù)相關(guān)，新生兒的胎齡越小、出生體重越低，動(dòng)脈導(dǎo)管自發(fā)關(guān)閉的可能性越小。

對(duì)于不能自發(fā)閉合的PDA，臨床醫(yī)生需要結(jié)合患兒的超聲檢查結(jié)果與臨床體征來(lái)選擇是否進(jìn)行治療。Schwarz[26]經(jīng)過(guò)研究得出三種治療策略。首先，臨床中最常見(jiàn)的治療方法是通過(guò)觀察PDA臨床癥狀的嚴(yán)重程度來(lái)制定治療方案，臨床參數(shù)包括動(dòng)脈導(dǎo)管的雜音，邊界脈沖，呼吸衰竭及呼吸機(jī)依賴程度；其次是癥狀前治療，通過(guò)相關(guān)檢查，超聲心動(dòng)圖確診后，在還未出現(xiàn)明顯臨床癥狀前進(jìn)行治療；第三是預(yù)防性治療，所有新生兒在出生后不參照導(dǎo)管的狀態(tài)，在規(guī)定的體重或妊娠范圍內(nèi)接受治療。

由于受到各種條件的限制，新生兒PDA的治療主要包括對(duì)癥治療、藥物治療和手術(shù)結(jié)扎，對(duì)于新生兒尤其是低體重早產(chǎn)兒不推薦使用介入治療[27]。對(duì)癥治療：限制患兒的液體攝入量，減少心臟的容量負(fù)荷，同時(shí)使用利尿劑，維持更高的血細(xì)胞比容水平，提供更高的肺膨脹壓力，盡量降低充血性心力衰竭的發(fā)生率，等待導(dǎo)管自主閉合。藥物治療：新生兒PDA的臨床藥物治療中，PG合成抑制劑吲哚美辛和布洛芬是國(guó)內(nèi)的首選藥物。PG合成抑制劑能夠減少患兒血液中的PG含量，通過(guò)升高血壓、增加動(dòng)脈導(dǎo)管平滑肌收縮力促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管的閉合[28]。2012年，國(guó)內(nèi)外的學(xué)者們[29]研究了PG合成抑制劑治療新生兒HSPDA的效應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)新生兒符合以下任意兩條超聲心動(dòng)圖參數(shù)，首先考慮予藥物治療干預(yù)：導(dǎo)管直徑>2 mm，左向右分流最大流速<2 m/s，左肺動(dòng)脈舒張末期流速>0.2 m/s，左肺動(dòng)脈平均流速>0.4 m/s。其中，DA直徑是反映藥物治療效果最好的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。對(duì)于動(dòng)脈導(dǎo)管直徑較小，分流量較少的PDA藥物治療效果顯著。但是吲哚美辛和布洛芬都有副作用，其中布洛芬對(duì)患兒腎臟和腦血流的影響小于吲哚美辛[30-31]。手術(shù)結(jié)扎治療：動(dòng)脈導(dǎo)管的持續(xù)開(kāi)放、肺血流的不斷增加，新生兒會(huì)出現(xiàn)低血壓甚至循環(huán)衰竭等臨床癥狀，需要持續(xù)的機(jī)械通氣。試驗(yàn)性藥物治療無(wú)效的情況下可以根據(jù)新生兒的臨床指標(biāo)和體征考慮進(jìn)行手術(shù)結(jié)扎治療[32]。根據(jù)國(guó)內(nèi)研究結(jié)果[33]，動(dòng)脈導(dǎo)管分流峰速可以作為臨床治療方案選擇的超聲臨界指標(biāo)。≥2.0 m/s傾向于采用藥物治療；<2.0 m/s考慮進(jìn)行手術(shù)結(jié)扎治療或待其長(zhǎng)大后行介入封堵治療[34]。