乳腺導管原位癌與導管原位癌伴微浸潤的臨床病理特點及預后對比分析

孫亞冬，李連方,劉山青,李 永，崔樹德

(鄭州大學附屬腫瘤醫院 乳腺科，河南 鄭州450008)

近年來，早期乳腺癌包括導管原位癌(DCIS)和導管原位癌伴微浸潤(DCIS-MI)的病例診出率逐年提高，導管原位癌伴微浸潤(DCIS-MI)占全部乳腺癌約1%，占導管原位癌的10%-20%[1-3]。DCIS占乳腺癌的10%-15%，在美國的發病率為20%，往往沒有典型的腫塊，經常是因為鉬靶提示密集鈣化而就診，有著較好的預后[4,5]，但仍有一部分導管原位癌有進展為浸潤性癌的潛能，臨床上導管原位癌伴微浸潤并不少見，而這類病人有3%-4%可出現前哨淋巴結轉移[6]，因此區分哪些導管原位癌有進展到浸潤癌的潛能并探討其危險因素，以尋找早期阻斷這種因素的治療手段對臨床有重要意義。本研究通過回顧性地分析乳腺癌DCIS和DCIS-MI的病理特征，探討其發生微浸潤的高危因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析了于2008年1月到2010年10 月間在鄭州大學附屬腫瘤醫院乳腺病診療中心確診的乳腺癌患者資料。根據納入、排除標準，共選取322例患者，其中 DCIS患者207例，DCIS-MI的患者115例，入選所有患者臨床病理資料完整，排除雙側乳腺癌、男性乳腺癌。其中DCIS-MI的定義參照AJCC[2]和WHO的標準，浸潤灶最大徑≤1 mm，術后整體標本經兩位病理醫師檢測，以避免遺漏微小病灶。按照NCCN指南進行手術和系統治療，手術方式包括乳房全切和保乳手術，保乳術后常規行放射治療，僅對于淋巴結陽性的病人行術后化療，所有激素受體陽性的病人均行內分泌治療。

1.2 免疫組化方法

術后完整大體標本經兩位病理醫師檢測，標本進行連續切片。根據AJCC和WHO標準定義微浸潤，必要時行免疫組化檢測SMM-HC、鈣調蛋白、p-63以確定有無浸潤[7]。對于原發腫瘤的組織學分級參照諾丁漢組織學分級系統，根據核分裂象、細胞極性、是否合并壞死等分為低、中、高3個級別。乳腺癌分子分型參St Gallen共識分為5型[8]：Luminal A(ER>1% and PR≥20%,HER2-,Ki-67<14%)；Luminal B/HER2陰性；Luminal B/HER2陽性；HER2陽性,三陰性乳腺癌。其中ER及PR陽性的定義為>1%腫瘤細胞核染色陽性，HER2檢測主要對浸潤灶進行，HER2(-)或(+)為陰性，(3+)為陽性，(2+)需進一步FISH檢測判斷是否存在過表達。

1.3 隨訪

對術后所有患者進行隨訪，術后兩年內每3個月隨訪1次，第3至5年，每半年隨訪1次。每次隨訪進行彩超檢查(乳腺、腹部、婦科)，腫瘤血清標志物及體格檢查，CT及鉬靶檢查每1年進行1次，骨掃描檢查每1-2年進行1次。

1.4 統計方法

使用SPSS17.0統計分型軟件進行處理，采用單因素和多因素logistic回歸比較DCIS和DCIS-MI兩組病人的年齡、月經狀態、組織學分級、ER、PR、HER-2狀態、腫瘤大小、腋窩淋巴結狀態、分子分型等因素，兩組間分子分型的差異使用χ2檢驗，使用Kaplan-Meier法進行生存分析，采用Log-rank法，P<0.05有統計學意義。DFS指從確診乳腺癌到出現遠處復發的時間，失訪患者在分析時視為刪失數據。

2 結果

2.1 患者的臨床病理特征

本研究共納入207例DCIS患者和115例DCIS-MI患者，DCIS-MI組中位年齡48歲(25至86歲)。淋巴結陽性率在DCIS組為3.8%，DCIS-MI組為4.3%；ER陽性患者分別占兩組的63.8%和48.7%；HER-2陽性的患者在兩組分別占19.3%和42.6%。在單因素分析中，腫瘤大小(P=0.006),尤其腫瘤為T3時(P=0.003)、HER2狀態(P<0.001),ER狀態(P=0.034)在兩組間有顯著差異(表1)，而年齡、月經狀態、淋巴結轉移、PR狀態、Ki-67狀態在兩組間并無統計學差異。在多因素分析中，腫瘤大小(P=0.002)和HER2狀態(P=0.001)在兩組間仍有顯著差異，其中DCIS-MI組HER-2陽性的比率是DCIS組的2倍余(OR2.121,P=0.002)(表2)。

2.2 DCIS-MI組與DCIS組分子分型

在207例導管原位癌中，LuminalA型96例(46.4%),LuminalB(HER2陰性)型45例(21.7%)，LuminalB(HER2陽性)16例(7.7%)，HER2陽性型24例(11.6%)，TNBC為19例(9.2%)，不確定的為49例(23.7%)。而在115例導管原位癌伴微浸潤中，LuminalA型32例(27.8%),LuminalB(HER2陰性)型17例(14.8%)，LuminalB(HER2陽性)21例(18.3%)，HER2陽性型28例(24.3%)，TNBC為12例(10.5%)，不確定的為5例(4.3%)(表3)。兩組患者的分子分型分布有顯著統計學差異(χ2=23.164，P<0.001)(表3，圖1)。

表1 兩組患者臨床病理指標的單因素分析

*Trend analysis.Compared with control group，*P<0.001

表2 兩組患者臨床病理指標的多因素回歸分析

表3 兩組患者分子分型的分布特點

圖1 兩組患者的分子分型的差異(χ2=23.164，P<0.001)

2.3 生存分析

中位隨訪69個月(45-91個月)，失訪病人8例，失訪率2.4%，兩組病人均無死亡病人，DCIS-MI組和DCIS組的5年DFS分別為92.2% 和93.7%，差異無統計學意義(Log-rank，χ2=0.476，P=0.49)(圖2)。

圖2 兩組患者的無病生存曲線(Log- rank χ2=0.476，P=0.49)

3 討論

乳腺導管原位癌預后較好，但約有10%仍最終會發展成為浸潤性導管癌，目前對其機制研究十分有限，有假設認為乳腺導管原位癌經過微浸潤階段最終發展成為浸潤性癌，其中促進癌細胞突破基底膜并進入間質的原始動力和關鍵因素是研究的重點，隨著基因芯片等技術的出現，可能會解決這一疑問，目前是否可以從臨床指標及病理指標來研究這一促進其進展的高危因素，并區分出導管原位癌中有浸潤潛能的一部分亞型[9,10]。

本研究比較了導管原位癌組和導管原位癌伴微浸潤兩組患者的臨床病理指標，包括年齡、月經狀態、腫瘤大小、淋巴結狀態、ER、PR、HER2、Ki-67，這些指標已經成熟的運用于浸潤性癌的預后預測和治療決策上，結果發現，ER、HER2、腫瘤大小在兩組的表達有顯著差異。Li Wang等報道[11]，腫塊越大越容易發生微浸潤，與我們的研究一致，同時我們還發現，尤其是腫塊大于5 cm時(T3),有顯著的統計學意義(P=0.003)。既往有研究報道乳腺導管原位癌中ER/PR陽性表達較高，達50-75%，而相反的是，HER2在導管原位癌中呈高表達，達40-60%，與浸潤性導管癌的20-30%相比，明顯增高[12,13]。我們的研究中，導管原位癌組ER陽性為132例(63.8%)，PR陽性為117例(56.5%)，HER2陽性為40例(19.3%)，而導管原位癌伴微浸潤組ER陽性為56例(48.7%)，PR陽性為57例(49.6%)，HER2陽性為49例(42.6%)，在微浸潤組，代表較好預后的指標ER表達呈減低趨勢(63.8% vs 48.7%)，而代表高侵襲性的指標HER2卻明顯地升高(19.3% vs 42.6%)，這一結果表明，ER陰性的腫瘤細胞和HER2陽性的腫瘤細胞在導管原位癌出現早期浸潤時可能起了重要作用。

在多因素分析中，我們發現在預測微浸潤上HER2陽性和腫瘤大小這兩個指標要強于ER的陰性表達。在浸潤性乳腺癌中，HER2是一個代表較差預后和較高轉移復發的獨立預后因子。而有趣的是，在導管原位癌中，HER2的表達明顯高于浸潤性癌，而且在導管原位癌伴微浸潤中其表達進一步增高。這一現象表明，在早期乳腺癌中，HER2的高表達代表了一個短暫的疾病進展的階段，這部分腫瘤有向浸潤性癌轉變的潛能，并可能實現從原位癌到浸潤性癌的進展，而轉變為浸潤性癌之后，HER2的表達是否也會隨之降低，仍需要進一步研究。

我們分析了導管原位癌和導管原位癌伴微浸潤兩組患者分子分型的分布特點，發現在DCIS組Luminal型A乳腺癌占了將近一半，共96例(46.4%)，而在DCIS-MI組，Luminal型A乳腺癌的比例明顯降低，為32例(27.8%)，同時與HER2相關的兩個分型的比例在DCIS-MI組明顯升高，Luminal B/HER2陽性型乳腺癌在兩組分別為16例(7.7%)和21例(18.3%)，尤其是在HER2陽性亞型，兩組分別為24例(11.6%)和28例(24.3%)，兩組患者分子分型有顯著差異(P<0.001)。余科達等[14]報道，在導管原位癌、導管原位癌伴微浸潤、導管原位癌伴浸潤3組中，HER2陽性和TNBC亞型的比例逐漸升高，與我們的研究結果一致，也印證了HER2陽性表達在導管原位癌向微浸潤進展時發揮了預測和推動作用。

目前對于導管原位癌伴微浸潤的預后是有爭議的，一部分研究認為，導管原位癌伴微浸潤和導管原位癌相似，預后較好[15]，另一觀點認為其預后要差于導管原位癌但優于浸潤性癌[1,16]。我們的研究發現導管原位癌伴微浸潤的預后和導管原位癌差異并不大，可能因為這兩個類型的患者整體預后都較好，事件率較低的原因。

綜上所述，乳腺癌導管原位癌伴微浸潤并不完全相同于乳腺導管原位癌，往往伴有ER表達低、腫瘤體積較大、HER-2陽性率高等特點，尤其是T3腫瘤和HER-2陽性表達的患者進展為浸潤性癌的概率更高，對于此類患者在個體化方案的制定上需要更積極的策略，需要更大樣本量的研究來進一步探討其機制。