環(huán)孢素聯合糖皮質激素對比環(huán)磷酰胺聯合糖皮質激素治療膜性腎病有效性與安全性的Meta分析Δ

陸曉華，鄭亞莉，高永財，保莉，王慧，曹麗，田大成

（1.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院，銀川 750002；2.西北民族大學第一附屬醫(yī)院，銀川 750002；3.寧夏醫(yī)科大學附屬自治區(qū)人民醫(yī)院，銀川 750002）

膜性腎病（Membranous nephropathy，MN）是成人腎病綜合征常見的病理類型之一，臨床表現輕重不一，患者預后差異較大[1］。有臨床資料報道，約33.33%的MN患者可以自發(fā)緩解，33.33%的MN患者經免疫抑制劑聯合激素治療有效，其余MN患者經免疫抑制劑聯合激素治療無效，并進展為終末期腎病[2］。MN的發(fā)病機制目前尚不清楚，但各種因素致免疫介導的免疫損傷已被證實，故免疫抑制治療MN已被證實，且已成為最主要的治療措施之一，其中最為經典的治療方案為環(huán)磷酰胺聯合激素[3-5］。環(huán)孢素是鈣調磷酸酶抑制劑之一，主要用于器官移植后抗排斥反應，MN使用經典方案治療無效或對環(huán)磷酰胺有禁忌的患者可選擇環(huán)孢素[6］。目前關于環(huán)孢素聯合糖皮質激素對比環(huán)磷酰胺聯合糖皮質激素治療MN的隨機對照試驗（RCT）的較多，但結論存在爭議。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了環(huán)孢素聯合糖皮質激素對比環(huán)磷酰胺聯合糖皮質激素治療MN的有效性與安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的RCT。無論是否采用盲法；語種不限。

1.1.2 研究對象 ①臨床確診為腎病綜合征，24 h尿蛋白定量≥3.5 g，血清白蛋白≤30 g/L；②病理類型為MN。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予環(huán)孢素+潑尼松或強的松+基礎治療；對照組患者給予環(huán)磷酰胺+潑尼松或強的松+基礎治療；基礎治療指低鹽低蛋白優(yōu)質飲食+抗凝治療預防血栓形成，并根據血壓水平選用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素轉換酶受體拮抗藥（ARB）降低尿蛋白、控制血壓等。

1.1.4 結局指標 ①緩解率（包括治療3個月、6個月、12個月后緩解率）；②復發(fā)率；③血肌酐水平（包括治療3個月、6個月后血肌酐）；④膽固醇水平；⑤丙氨酸轉氨酶水平；⑥白細胞計數；⑦不良反應。療效判定標準——完全緩解:治療后24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清白蛋白＞35 g/L；部分緩解:治療后24 h尿蛋白定量下降＞50%，且24 h尿蛋白在0.3～3.5 g之間，血清白蛋白＞35 g/L；無效:未達上述標準[2］。復發(fā):完全緩解或部分緩解至少1個月后，24 h尿蛋白定量再次超過0.3 g[2］。緩解率＝（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。復發(fā)率＝復發(fā)例數/總例數×100%。

1.1.5 排除標準 ①動物實驗；②方案中聯合其他治療措施；③只有摘要、無全文；④綜述、個案報道、臨床經驗交流、會議報告等文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Embase、Medline、中國知網、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫。英文檢索詞為“Cyclosporin”“Cyclophosphamide”“Membranous nephropathy”，中文檢索詞為“環(huán)孢素”“環(huán)磷酰胺”“膜性腎病”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2018年6月。

1.3 資料提取與質量評價

由兩位研究者獨立按照納入與排除標準進行文獻篩選并交叉核對，如有分歧，通過討論解決或由第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、例數、干預措施、療程、結局指標等。采用Jadad量表對納入研究進行質量評價，具體包括:隨機序列的產生（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）、隨機化隱藏（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）、盲法（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）、撤出與退出（描述1分，未描述0分）；0～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究[7］。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示；計量資料采用加權均數差（MD）及其95%CI表示。異質性檢驗采用χ2檢驗。若各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。采用倒置漏斗圖對發(fā)表偏倚進行評價。對試驗過程中出現的不良反應做一般描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢得到相關文獻232篇，剔除重復發(fā)表的文獻后得到文獻91篇，閱讀摘要后得到文獻14篇，進一步閱讀全文，最終納入6篇[8-13］文獻，共計312例患者，其中試驗組148例，對照組164例。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening procedure

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

2.2 納入研究質量評價結果

6項研究[8-13］均為RCT，均為高質量研究；均提及隨機序列的產生及隨機化隱藏，均不清楚是否采用盲法。納入研究質量評價結果見表2。

表2 納入研究質量評價結果Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 緩解率 ①治療3個月后緩解率 5項研究[9-13］報道了患者治療3個月后緩解率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.45，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療3個月后緩解率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝3.42，95%CI（2.05，5.71），P＜0.000 01］（因各組患者在各分析指標時退出的時間不同，故圖中例數與表1中總例數不符，下同）。

圖2 兩組患者治療3個月后緩解率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of remission rate in 2 groups 3 months after treatment

②治療6個月后緩解率 5項研究[8，10-13］報道了患者治療6個月后緩解率，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.02，I2＝66%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者治療6個月后緩解率比較差異無統(tǒng)計學意義[OR＝2.06，95%CI（0.80，5.30），P＝0.13］。

圖3 兩組患者治療6個月后緩解率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of remission rate in 2 groups 6 months after treatment

③治療12個月后緩解率 4項研究[9，11-13］報道了患者治療12個月后緩解率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.38，I2＝2%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者治療12個月后緩解率比較差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.30，95%CI（0.68，2.48），P＝0.42］。

圖4 兩組患者治療12個月后緩解率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of remission rate in 2 groups 12 months after treatment

2.3.2 復發(fā)率 4項研究[8，11-13］報道了患者的復發(fā)率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.11，I2＝49%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者復發(fā)率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝3.12，95%CI（1.45，6.70），P＝0.004］。

圖5 兩組患者復發(fā)率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of relapse rate in 2 groups

2.3.3 血肌酐 ①治療3個月后血肌酐 4項研究[8，10-11，13］報道了患者治療3個月后血肌酐水平，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.99，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組患者治療3個月后血肌酐水平比較差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－1.55，95%CI（－6.72，3.62），P＝0.56］。②治療6個月后血肌酐 5項研究[8-11，13］報道了患者治療6個月后血肌酐水平，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。

圖6 兩組患者治療3個月后血肌酐水平的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of blood creatinine level in 2 groups 3 months after treatment

Meta分析結果顯示，兩組患者治療6個月后血肌酐水平比較差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－1.21，95%CI（－5.96，3.54），P＝0.62］。

圖7 兩組患者治療6個月后血肌酐水平的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of blood creatinine level in 2 groups 6 months after treatment

2.3.4 膽固醇 3項研究[8-9，13］報道了患者治療12個月后膽固醇水平，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.07，I2＝63%），采用隨機效應模型進行分析，詳見表3。Meta分析結果顯示，兩組患者治療12個月后膽固醇水平比較差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－0.77，95%CI（－1.81，0.28），P＝0.15］。

表3 兩組患者治療12個月后膽固醇、丙氨酸轉氨酶、白細胞的Meta分析結果Tab 3 Meta analysis results of cholesterol，ALT and leukocyte in 2 groups 12 months after treatment

2.3.5 丙氨酸轉氨酶 2項研究[11，13］報道了患者治療12個月后丙氨酸轉氨酶水平，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.80，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見表3。Meta分析結果顯示，兩組患者治療12個月后丙氨酸轉氨酶水平比較差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－0.40，95%CI（－4.38，3.58），P＝0.98］。

2.3.6 白細胞 2項研究[9，13］報道了患者治療12個月后白細胞計數，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.74，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見表3。Meta分析結果顯示，試驗組患者白細胞計數顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝1.77，95%CI（0.96，2.58），P＜0.000 1］。

2.3.7 不良反應 5項研究[8-10，12-13］報道了不良反應發(fā)生情況。1項研究[12］僅描述兩組患者均未見嚴重不良反應發(fā)生；1項研究[13］報道了試驗組患者不良反應發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；4項研究[8-10，13］均描述了試驗組患者出現多毛、牙齦增生，對照組患者出現白細胞下降。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以治療6個月后血肌酐為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖8。由圖8可知，各散點分布在倒漏斗圖底部，左右分布不對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

圖8 治療6個月后血肌酐的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of blood creatinine 6 months after treatment

3 討論

MN是腎病綜合征的一種病理類型，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。其中，原發(fā)性MN又稱為特發(fā)性MN；繼發(fā)性MN則常由藥物、感染、重金屬中毒、自身免疫性疾病等引起。臨床排除以上引起繼發(fā)性MN的因素后即可確診原發(fā)性MN。目前，MN具體發(fā)病機制不明，普遍認為該癥是一種器官特異性的自身免疫病性足細胞病，表現為免疫復合物在腎小球上皮細胞中沉積，進而形成膜攻擊復合物，最終導致足細胞損傷，這是目前公認的發(fā)病機制[4，14-16］。但由于MN的治療周期較長，患者治療結局差異較大，因此治療方案存在較大爭議[16-17］。Schieppati A等[18］對免疫抑制劑治療MN的臨床研究進行薈萃分析，發(fā)現MN患者單用激素治療無效，必須聯合免疫抑制劑才有效。有研究證實，環(huán)磷酰胺聯合激素治療MN有效，可延緩疾病進展，提高患者生存率，是治療MN的經典方案[19］。有研究認為，鈣調神經磷酸酶抑制劑等免疫抑制劑也可用于治療MN[20］。

本研究結果顯示，試驗組患者治療3個月后緩解率、復發(fā)率、治療12個月后白細胞計數均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者治療6個月、治療12個月后緩解率、治療3個月、治療6個月后血肌酐水平比較差異均無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，環(huán)孢素聯合糖皮質激素治療MN的遠期有效性與環(huán)磷酰胺聯合糖皮質激素相當，環(huán)孢素聯合糖皮質激素起效更快，但復發(fā)率較高。本研究的局限性為:（1）納入的樣本量較小，可能會影響結果的可靠性；（2）納入患者均為中國人，使得研究結果可能受飲食習慣、地域條件、生活環(huán)境等的影響，同時本研究未考慮年齡、性別以及治療前病理分期可能對患者治療結局的影響；（3）雖然納入的文獻均為高質量研究，但均不清楚是否實施盲法及具體的隨機方法；（4）兩組患者治療過程中均未描述有無持續(xù)高血壓、有無勞累、感染、合并用藥等可能影響治療效果的因素，這可能會導致患者復發(fā)率不同，因此尚不能排除非治療因素對療效影響的可能；（5）所有研究雖有描述用藥劑量均已達標，但患者服藥方法是否正確，尤其是服用環(huán)孢素是否在餐前1 h或餐后2 h服用等并未闡明，故無法排除服藥方法錯誤對療效的影響；（6）僅2篇研究觀察時間超過1年，其他均在1年及1年內，隨著治療時間的延長，緩解率和復發(fā)率是否會有差異暫不得而知。因此，本研究所得結論尚需更多大樣本、高質量研究加以驗證。