精氨酸強化的腸內營養對創傷患者預后及免疫功能影響的Meta分析Δ

陳肖，阮一，何瑤，張穎

（重慶市第四人民醫院藥劑科，重慶400014）

營養支持是創傷治療中的一個重要措施，合理的營養支持可減輕蛋白質消耗和營養不良，維持機體重要臟器的結構和功能，從而降低危重患者的病死率[1］。隨著臨床營養學的發展以及人們對機體代謝過程認識的不斷深入，有研究發現，一些特殊營養物質可改變創傷、感染后機體的代謝反應，改善免疫功能及氮平衡，促進創口愈合，增強腸道屏障功能，降低感染發生率[2］。精氨酸作為一種條件必需氨基酸，廣泛用于創傷患者的術后營養支持治療，但相關研究存在爭議[3-4］。為此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了精氨酸強化的腸內營養對創傷患者預后及免疫功能的影響，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。語種不限。

1.1.2 研究對象 明確診斷為創傷患者，嚴重程度不限；無慢性肝病、慢性腎功能衰竭、惡性腫瘤病史；近3個月內無免疫抑制劑用藥史；創傷類型包括顱腦外傷、刀刺傷、車禍傷等；腹部創傷患者可耐受腸內營養。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予精氨酸強化的腸內營養；對照組患者給予標準腸內營養或不含精氨酸的其他腸內營養。

1.1.4 結局指標 ①感染性并發癥發生率；②總住院時間；③病死率；④血清白蛋白水平；⑤體液免疫指標（免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M）水平；⑥細胞免疫指標（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平；⑦不良反應發生率。

1.1.5 排除標準 ①重復發表的文獻；②動物實驗；③未提供相關結局指標的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知識基礎設施工程、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫。中文檢索詞為“精氨酸”“免疫營養”“腸內營養”“創傷”“外傷”；英文檢索詞為“Arginine”“Immunonutrition”“Enteral nutrition”“Trauma”“Injury”；同時檢索中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）。檢索時限均為各數據庫建庫起至2018年6月。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩位研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧則通過討論協商解決或請第三位研究者協助裁定。提取資料包括第一作者、發表年份、患者例數、嚴重程度評分、創傷類型、療程、目標營養、干預措施、結局指標等。

1.4 質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價，具體包括隨機序列的產生；對研究者和受試者實施盲法；研究結局的盲法評價；分配隱藏；結局數據的完整性；選擇性報告研究結果；有無其他偏倚來源[5］。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差（MD）或加權均數差（WMD）及其95%置信區間（CI）表示，二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI表示。各研究間的統計學異質性采用χ2檢驗及I2檢驗。若各研究間無統計學異質性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。采用倒漏斗圖評價發表偏倚。檢驗水準α＝0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢得到相關文獻672篇，剔除重復發表的文獻后得到文獻387篇，通過閱讀文題和摘要，并進一步閱讀全文后，最終納入13篇[6-18］文獻，共計777例患者，其中試驗組399例，對照組378例。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1（表中，1 kcal＝4.18 kJ）。

2.2 納入研究質量評價結果

13項研究[6-18］均為RCT；3項研究[7，12，16］描寫了具體的隨機方法；13項研究[6-18］均不清楚是否分配隱藏及是否存在其他偏倚來源；3 項研究[7，10，13］采用了盲法；10 項研究[6-10，12-14，16-17］報道了結局數據完整性，詳見圖2、圖 3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 感染性并發癥發生率 10項研究[6-15］報道了感染性并發癥發生率，各研究間有統計學異質性（P＝0.003，I2＝64%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者感染性并發癥發生率比較，差異無統計學意義[RR＝0.77，95%CI（0.51，1.17），P＝0.22］。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening procedure

2.3.2 總住院時間 5項研究[6-9，16］報道了總住院時間，各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者總住院時間比較，差異無統計學意義[MD＝－2.35，95%CI（－10.72，6.02），P＝0.58］。

2.3.3 病死率 7項研究[6-11，16］報道了病死率，各研究間無統計學異質性（P＝0.58，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者病死率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.67，95%CI（1.07，2.61），P＝0.03］。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

圖2 偏倚風險條形圖Fig 2 Bar chart of risk bias

2.3.4 血清白蛋白水平 6項研究[6-7，12-14，17］報道了血清白蛋白水平，各研究間無統計學異質性（P＝0.09，I2＝48%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組血清白蛋白水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD＝－0.47，95%CI（－0.75，－0.19），P＝0.000 9］。

2.3.5 體液免疫指標 ①免疫球蛋白A:3項研究[14，17-18］報道了免疫球蛋白A水平，各研究間有統計學異質性（P＝0.004，I2＝82%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，兩組患者免疫球蛋白A水平比較，差異無統計學意義[MD＝0.38，95%CI（－0.06，0.82），P＝0.09］。

圖3 偏倚風險圖Fig 3 Bias of risk

②免疫球蛋白G:3項研究[14，17-18］報道了免疫球蛋白G水平，各研究間有統計學異質性（P＝0.02，I2＝76%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者免疫球蛋白G水平顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD＝2.81，95%CI（0.43，5.18），P＝0.02］。

圖4 兩組患者感染性并發癥發生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of infectious complications in 2 groups

圖5 兩組患者總住院時間的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of total hospitalization time in 2 groups

圖6 兩組患者病死率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of fatality rate in 2 groups

圖7 兩組患者血清白蛋白水平的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of serum level of albumin in 2 groups

圖8 兩組患者免疫球蛋白A水平的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of IgA level in 2 groups

圖9 兩組患者免疫球蛋白G水平的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of IgG level in 2 groups

③免疫球蛋白M:3項研究[14，17-18］報道了免疫球蛋白M水平，各研究間有統計學異質性（P＝0.04，I2＝68%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，試驗組患者免疫球蛋白M水平顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD＝0.30，95%CI（0.07，0.54），P＝0.01］。

圖10 兩組患者免疫球蛋白M水平的Meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of IgM level in 2 groups

2.3.6 細胞免疫指標 ①CD4+:2項研究[17-18］報道了CD4+水平，各研究間無統計學異質性（P＝0.71，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，試驗組患者CD4+水平顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD＝5.05，95%CI（2.55，7.56），P＜0.000 1］。

圖11 兩組患者CD4+水平的Meta分析森林圖Fig 11 Forest plot of Meta-analysis of CD4+level in 2 groups

②CD8+:2項研究[17-18］報道了CD8+，各研究間有統計學異質性（P＝0.12，I2＝58%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖12。Meta分析結果顯示，兩組患者CD8+水平比較差異無統計學意義[MD＝－2.49，95%CI（－6.01，1.03），P＝0.17］。

圖12 兩組患者CD8+水平的Meta分析森林圖Fig 12 Forest plot of Meta-analysis of CD8+level in 2 groups

③CD4+/CD8+:2個研究[17-18］報道了CD4+/CD8+，各研究間無統計學異質性（P＝0.89，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖13。Meta分析結果顯示，試驗組患者CD4+/CD8+顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD＝0.27，95%CI（0.11，0.44），P＝0.001］。

圖13 兩組患者CD4+/CD8+的Meta分析森林圖Fig 13 Forest plot of Meta-analysis of CD4+/CD8+in 2 groups

2.3.7 不良反應發生率 1項研究[14］報道了不良反應發生率，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 發表偏移分析

分別以感染性并發癥發生率、病死率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖14、圖15。由圖14、圖15可知，各散點均分布在倒漏斗圖內，兩側基本對稱，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

圖14 感染性并發癥發生率的倒漏斗圖Fig 14 Inverted funnel plot of the incidence of infectious complications

圖15 病死率的倒漏斗圖Fig 15 Inverted funnel plot of fatality rate

3 討論

創傷是我國45歲以下人群致死的第一誘因，每年因創傷就醫的患者超過6 000萬，病死率約1.33%[19］。創傷患者的機體常處于嚴重應激反應及持續高分解狀態，免疫系統平衡被打破，可影響創口愈合，誘發感染，尤其是嚴重創傷患者，此類患者中約有50%會出現炎癥或感染性并發癥，甚至誘發敗血癥、多器官功能衰竭，其病死率可高達80%[20-21］。并發癥的發生可能與創傷患者下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感-腎上腺系統被激活，輔助性T淋巴細胞2型細胞（Th2）過度表達有關[22］。有學者探討了精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸等對危重患者免疫調節影響的相關研究，以試圖尋求一種減少并發癥、降低病死率的特殊營養藥物[23-24］。

精氨酸是一種具有特殊功效的條件必需氨基酸，除了作為主要的氮載體和蛋白質組分之外，還是許多生物大分子合成的前體。有研究發現，精氨酸是創傷患者免疫功能維護、宿主防御、傷口愈合等一系列病理生理作用所必需的營養物質[25-26］。目前，有大量研究比較了富含精氨酸強化的腸內營養配方和標準配方的腸內營養制劑對危重患者的影響，但結論存在爭議。一項納入100例燒傷患者的前瞻性、RCT研究結果顯示，接受精氨酸強化的腸內營養配方燒傷患者的感染性并發癥發生率更低、住院時間更短[27］。Heyland DK[3］等發表了一項納入14項RCT共1 624例機械性通氣的危重癥患者的系統性評價，結果顯示，與標準配方的腸內營養制劑比較，使用精氨酸強化的腸內營養對危重癥患者病死率無顯著影響；該項研究同時也分析了感染性并發癥發生率，有10項RCT共1 154例患者，結果顯示，精氨酸強化的腸內營養未降低感染并發癥發生率。但也有研究認為，精氨酸強化的腸內營養配方可促進大量一氧化氮的合成，由此可能導致低血壓、心臟功能不全，增加全身炎癥反應綜合征的發生，對危重患者不僅無益，反而會增加病死率[4］。

本次Meta分析結果顯示，試驗組患者免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對照組，血清白蛋白顯著低于對照組；兩組患者感染性并發癥發生率、總住院時間、免疫球蛋白A、CD8+、不良反應發生率比較，差異均無統計學意義；但試驗組患者病死率顯著高于對照組。該結果與謝穎等[28］研究結果基本一致。在安全性方面，由于納入研究不足，僅1項研究報道了不良反應發生情況，主要為胃腸道不耐受，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義。

綜上所述，精氨酸強化的腸內營養可提高創傷患者的免疫功能，但會增加患者的病死率，臨床應用時需慎重。但本研究存在一定的局限性:（1）納入RCT均為單中心研究，且樣本量較少，方法學質量偏低，可能存在實施偏倚；（2）納入研究間異質性較大，通過文獻獲得如創傷嚴重程度評分、創傷部位等原始資料有限，未能通過亞組分析明確異質性來源；（3）給藥劑量及療程均不盡相同，可能存在結果偏倚，故此結論尚需大樣本、高質量、多中心研究加以驗證。