阿普斯特治療中重度斑塊狀銀屑病有效性和安全性的Meta分析Δ

高珊，鐘建橋，鐘志容，李世琴，張富勇，王述蓉

（1.西南醫科大學藥學院，四川瀘州646000；2.西南醫科大學附屬醫院皮膚科，四川瀘州 646000；3.德陽市人民醫院藥學部，四川德陽 618000；4.西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川瀘州 646000）

銀屑病（Psoriasis）是一種由于機體免疫功能紊亂引起的慢性系統性炎癥性疾病[1］。全世界的發病率約為1%～3%[2］，其中斑塊狀銀屑病最為常見[3］。銀屑病的發病機制尚未明確，有研究認為其是在基因與環境的相互作用下，由細胞免疫介導的一種炎癥反應性疾病[4］，其中，特異性的磷酸二酯酶4（PDE-4）可調節多種促炎、抗炎介質的代謝，為銀屑病的治療提供了新的途徑[4］。PDE是細胞內環磷酸腺苷（cAMP）的主要調節因子，PDE-4是免疫細胞中主要的PDE亞型，可通過提高cAMP水平來降低促炎介質[如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素23（IL-23）］和其他炎性介質[IL-2、干擾素 γ（IFN-γ）、白三烯、一氧化氮合成酶］的表達，同時增加抗炎介質（如IL-10）的產生[5］。

阿普斯特（Apremilast）是一種口服的PDE-4抑制劑，可通過抑制PDE-4的活性來抑制炎癥反應，已廣泛用于銀屑病的治療[6］。目前尚缺乏阿普斯特用于中重度斑塊狀銀屑病有效性和全性的循證醫學證據，這在一定程度上限制了其臨床應用[7］。為此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了阿普斯特治療中重度斑塊狀銀屑病的有效性和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種不限。

1.1.2 研究對象 年齡≥18歲；臨床確診為中重度斑塊狀銀屑病，均符合《臨床診療指南:皮膚病與性病分冊》[8］中的診斷標準。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予阿普斯特或阿普斯特聯合其他藥物；對照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結局指標 ①銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI）下降75%（PASI 75%）例數；②PASI 90%例數；③疾病嚴重度靜態測量（sPGA）0或1例數；④不良反應；⑤嚴重不良反應；⑥不良反應導致退出情況。

1.1.5 排除標準 ①非RCT試驗；②重復發表的文獻；③未提供相關結局指標的文獻；④綜述、動物實驗；⑤無法提取數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、維普、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫。中文檢索詞為“阿普斯特”“中重度”“斑塊”“銀屑病”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為“Apremilast”“Moderate”“Severe”“Plaque”“Psoriasis”“Randomized controlled trial”；同時手工檢索納入研究的參考文獻。檢索時限均為各數據庫建庫起至2018年11月。

1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價

由兩位研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，若遇分歧則由第三位研究者協助判定。提取資料包括第一作者、發表年份、例數、年齡、干預措施、病程、療程、結局指標等。根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具對納入的研究進行質量評價，具體包括:隨機方法是否正確；是否采用盲法；是否分配隱藏；結局數據是否完整；是否選擇性報告研究結果；是否存在其他偏倚來源[9］。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗和I2檢驗各研究間的統計學異質性。若各研究間無統計學異質性（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。對出現的異質性分析其可能的來源，并進行亞組分析。采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢得到相關文獻385篇，通過閱讀摘要和標題后得到文獻123篇，進一步閱讀全文后，最終納入7篇[10-16］文獻，共計2 332例患者，其中試驗組1 497例，對照組835例。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1（表中，“a”表示試驗1組，“b”表示試驗2組）。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening procedure

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

2.2 納入研究質量評價結果

7項研究[10-16］均為RCT，均為英文文獻；4項研究[12-15］描述了具體的隨機方法，3項研究[10-11，16］僅描述了采用隨機方法；7項研究[10-16］均為雙盲，均不清楚是否分配隱藏、選擇性報道研究結果、其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險條形圖Fig 2 Bar chart of bias risk

圖3 偏倚風險圖Fig 3 Bias risk chart

2.3 Meta分析結果

2.3.1 PASI 75%例數 7項研究[10-16］均報道了PASI 75%例數，各研究間無統計學異質性（P＝0.25，I2＝22%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者PASI 75%例數顯著多于對照組，差異有統計學意義[OR＝6.44，95%CI（4.90，8.45），P＜0.000 01］。根據試驗組用藥劑量的不同對比對照組進行亞組分析——①20 mg:3項研究[12，14，16］報道了PASI 75%例數，各研究間無統計學異質性（P＝0.33，I2＝10%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者PASI 75%例數顯著多于對照組，差異有統計學意義[OR＝4.72，95%CI（2.77，8.05），P＜0.000 01］。②30 mg:6項研究[10-15］報道了PASI 75%例數，各研究間無統計學異質性（P＝0.27，I2＝22%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者PASI 75%例數顯著多于對照組，差異有統計學意義[OR＝7.05，95%CI（5.13，9.69），P＜0.000 01］。

圖4 兩組患者PASI 75%%例數的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis for case number of PASI 75%%in 2 groups

圖5 不同劑量亞組PASI 75%%例數的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis for case number of PASI 75%%in different dose subgroups

2.3.2 PASI 90%例數 6項研究[10-12，14-16］報道了PASI 90%例數，各研究間無統計學異質性（P＝0.43，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者PASI 90%例數顯著多于對照組，差異有統計學意義[OR＝8.13，95%CI（4.65，14.22），P＜0.000 01］。根據試驗組用藥劑量的不同對比對照組進行亞組分析——①20 mg:3 項研究[12，14，16］報道了 PASI 90%例數，各研究間無統計學異質性（P＝0.50，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者PASI 90%例數顯著多于對照組，差異有統計學意義[OR＝4.27，95%CI（1.80，10.09），P＝0.001］。②30 mg:5項研究[10-12，14-15］PASI 90%例數，各研究間無統計學異質性（P＝0.51，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者PASI 90%例數顯著多于對照組，差異有統計學意義[OR＝11.11，95%CI（5.27，23.43），P＜0.000 01］。

圖6 兩組患者PASI 90%%例數的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis for case number of PASI 90%%in 2 groups

圖7 不同劑量亞組PASI 90%%例數的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis for case number of PASI 90%%in different dose subgroups

2.3.3 sPGA 0或1例數 6項研究[10-15］報道了sPGA 0或1例數，各研究間無統計學異質性（P＝0.82，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患者sPGA 0或1例數顯著多于對照組，差異有統計學意義[OR＝3.89，95%CI（3.00，5.05），P＜0.000 01］。根據試驗組用藥劑量的不同對比對照組進行亞組分析——①20 mg:2項研究[12，14］報道了sPGA 0或1例數，各研究間無統計學異質性（P＝0.52，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者sPGA 0或1例數顯著多于對照組，差異有統計學意義[OR＝2.82，95%CI（1.51，5.26），P＝0.001］。②30 mg:6項研究[10-15］報道了sPGA 0或1例數，各研究間無統計學異質性（P＝0.84，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者sPGA 0或1例數顯著多于對照組，差異有統計學意義[OR＝4.13，95%CI（3.10，5.50），P＜0.000 01］。

2.3.4 不良反應 7項研究[10-16］均報道了不良反應發生率，各研究間無統計學異質性（P＝0.06，I2＝46%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，試驗組患者不良反應發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝1.87，95%CI（1.44，2.43），P＜0.000 01］。根據試驗組用藥劑量的不同對比對照組進行亞組分析——①20 mg:3項研究[12，14,16］報道了不良反應發生率，各研究間有統計學異質性（P＝0.02，I2＝73%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義[OR＝1.69，95%CI（0.80，3.57），P＝0.17］；②30 mg:6項研究[10-15］報道了不良反應發生率，各研究間無統計學異質性（P＝0.24，I2＝26%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，試驗組患者不良反應發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝1.94，95%CI（1.51，2.49），P＜0.000 01］。

圖8 兩組患者sPGA 0或1例數的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis for case number of sPGA0 or 1 in 2 groups

圖9 不同劑量亞組sPGA 0或1例數的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis for case number of sPGA0 or 1 in different dose subgroups

圖10 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR in 2 groups

2.3.5 嚴重不良反應 7項研究[10-16］均報道了嚴重不良反應發生率，各研究間無統計學異質性（P＝0.56，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖12。Meta分析結果顯示，兩組患者嚴重不良反應發生率比較，差異無統計學意義[OR＝1.27，95%CI（0.77，2.07），P＝0.35］。根據試驗組用藥劑量的不同對比對照組進行亞組分析——①20 mg：3項研究[12，14，16］報道了嚴重不良反應發生率，各研究間無統計學異質性（P＝0.13，I2＝50%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖13。Meta分析結果顯示，兩組患者嚴重不良反應發生率比較，差異無統計學意義[OR＝1.21，95%CI（0.42，3.48），P＝0.72］。②30 mg:6項研究[10-15］報道了嚴重不良反應發生率，各研究間無統計學異質性（P＝0.77，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖13。Meta分析結果顯示，兩組患者嚴重不良反應發生率比較，差異無統計學意義[OR＝1.28，95%CI（0.73，2.24），P＝0.38］。

圖11 不同劑量亞組不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 11 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR in different dose subgroups

圖12 兩組患者嚴重不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 12 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of seriousADR in 2 groups

圖13 不同劑量亞組嚴重不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 13 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of seriousADR in different dose subgroups

2.3.6 不良反應導致退出情況 6項研究[10-15］報道了不良反應導致退出情況，各研究間無統計學異質性（P＝0.98，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖14。Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應導致退出例數比較，差異無統計學意義[OR＝1.48，95%CI（1.00，2.20），P＝0.05］。根據試驗組用藥劑量的不同對比對照組進行亞組分析——①20 mg：2項研究[12，14］報道了嚴重不良反應導致退出情況，各研究間無統計學異質性（P＝0.91，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖15。Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應導致退出例數比較，差異無統計學意義[OR＝1.61，95%CI（0.68，3.82），P＝0.28］。②30 mg:6項研究[10-15］報道了不良反應導致退出情況，各研究間無統計學異質性（P＝0.90，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖15。Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應導致退出例數比較，差異無統計學意義[OR＝1.45，95%CI（0.93，2.26），P＝0.10］。

圖14 兩組患者不良反應導致退出例數的Meta分析森林圖Fig 14 Forest plot of Meta-analysis for case number of ADR leading to drug withdrawal in 2 groups

圖15 不同劑量亞組不良反應導致退出例數的Meta分析森林圖Fig 15 Forest plot of Meta-analysis for case number of ADR leading to drug withdrawal in different dose subgroups

2.4 發表偏倚分析

以PASI 75%例數和PASI 90%例數為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖16、圖17。由圖16、圖17可知，各散點均分布在倒漏斗圖范圍內，倒漏斗圖呈一定的偏態分布，提示本研究存在發表偏倚的可能性較大。

3 討論

銀屑病是一種與免疫系統、自身基因、多種環境因素有關的炎癥反應，涉及單核細胞、樹突狀細胞和T細胞，這些細胞共同造成角質形成細胞的異常增殖[17］。該癥的傳統治療藥物有糖皮質激素、甲氨蝶呤、環孢素、非類固醇類抗炎藥等[18］。當傳統藥物治療效果欠佳時，尋找新的治療方案對于提高銀屑病患者的生活質量具有重要意義。PDE-4抑制劑可通過降解cAMP來抑制促炎因子IL-2、IFN-γ和TNF-α以及外周單核細胞和T細胞產生，已用于銀屑病的治療[5］。阿普斯特為口服的PDE-4抑制劑，可減輕銀屑病斑塊的組織病變程度，減少表皮的厚度[15］。

圖16 PASI 75%%例數的倒漏斗圖Fig 16 Inverted funnel plot of case numberof PASI 75%%

圖17 PASI 90%%例數的倒漏斗圖Fig 17 Inverted funnel plot of case numberof PASI 90%%

本研究結果顯示，試驗組患者PASI 75%、PASI 90%和sPGA 0或1例數均顯著高于對照組，且隨著用藥劑量的增加，達到PASI 75%例數也隨之增加，提示阿普斯特治療中重度斑塊狀銀屑病的效果較好，且呈劑量依賴性。阿普斯特的不良反應主要為頭痛、鼻咽炎、腹瀉、惡心，但均為輕中度。本研究結果還顯示，試驗組患者使用20 mg阿普斯特時的不良反應發生率與對照組相當，30 mg時的不良反應發生率顯著高于對照組，這提示隨著用藥劑量的增加，其不良反應發生率也隨之增加。此外，雖然兩組患者嚴重不良反應發生率和不良反應導致退出例數比較差異均無統計學意義，但在使用阿普斯特時仍要注意不良反應的發生。有研究發現，阿普斯特可增加部分患者的自殺風險[19］。因此在使用前，應評估患者的精神狀態，若使用時如果出現新的精神癥狀、自殺企圖、自殺意念或精神疾病惡化，應立即停藥。

綜上所述，阿普斯特治療中重度斑塊狀銀屑病的療效較好，且呈劑量依賴性；該藥可提高患者的生活質量，但可能會增加其不良反應發生的風險。本研究的局限性為:本研究納入的樣本量較小，結局指標較少，可能會對研究結果產生影響，故此結論尚有待大樣本、高質量的RCT進一步驗證。