三陰性乳腺癌新輔助化療病理完全緩解的獨立預測因子研究

湯靖嵐 侯春杰 范小明

三 陰 性 乳 腺 癌（triple-negative breast cancer，TNBC）相較于其他乳腺癌分子亞型惡性程度更高，且缺乏內分泌治療和靶向治療靶點，患者預后較差。但其對新輔助化療具有較高的敏感性。普遍的共識是，對于符合特定適應證的TNBC患者，實施相應的新輔助化療方案并且獲得病理學完全緩解（pathological complete remission，pCR），可以顯著改善預后，使患者實現更長的無病生存和總生存［1］。因此，篩選出各個領域與pCR相關的獨立預測因子，并以此來規范新輔助化療適應證，對提高化療效率，避免化療不敏感患者過度治療具有重要的指導意義。本研究回顧性收集女性TNBC患者新輔助化療前的原發癌灶超聲圖像、臨床資料、病理免疫組化等信息，探索其與pCR相關的獨立預測因子。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2011年1月至2018年6月期間在本院確診的女性初發TNBC患者76例，年齡26～68歲，平均（41.3±8.7）歲。病理類型：浸潤性導管癌71例，髓樣癌3例，上皮/間葉混合性化生性癌1例，鱗狀細胞癌1例。臨床分期：I期4例，II期27例，III期45例。新輔助化療采用蒽環類聯合紫杉類藥物方案。所有患者均在完成新輔助化療方案后行根治性手術。納入標準：無遠隔部位轉移；治療前后的臨床、影像學和病理學數據完整。排除標準：治療前接受其他全身或局部治療；身患其他嚴重疾病可能會影響治療和療效評估；伴有精神疾病；哺乳期和妊娠期乳腺癌。

1.2 儀器與方法 （1）臨床資料收集：通過回顧查閱臨床病歷收集以下參數：患者年齡、BMI、是否絕經、哺乳史、乳腺癌家族史、臨床分期。（2）超聲檢查：診斷儀器為聲藍超聲彩色多普勒診斷儀（法國聲科公司），線陣探頭（4～15MHz）；Logiq E9超聲彩色多普勒診斷儀（美國通用公司），線陣探頭（6～15MHz）。通過回顧入組病例新輔助化療前的原發癌灶超聲圖像，分析并采集乳腺癌原發灶的以下超聲特征參數：最大直徑、邊界、內部回聲、微鈣化、血流信號、血流阻力指數、同側腋窩淋巴結轉移。（3）免疫組化檢測：在新輔助化療前，通過空芯針穿刺活檢獲得原發癌灶組織標本，并進行免疫組化分析，采集以下參數：Ki67表達（以40%為高表達臨界值），p53表達（存在染色即定義為陽性，不計百分率），腫瘤浸潤淋巴細胞表達（病理結果報告原發灶伴漿細胞、淋巴細胞浸潤者判定為陽性表達）。新輔助化療結束后，所有患者均行根治性切除手術，通過術后病理明確新輔助化療pCR情況。pCR狀態定義為乳腺原發灶和患側腋窩淋巴結在術后病理中表現為無浸潤性腫瘤殘留（原位癌殘留亦視為pCR）。

1.3 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。根據術后病理是否獲得pCR將所有患者分為pCR組和非pCR組，對采集的各參數進行組間比較。計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。以是否獲得pCR為因變量，以單因素分析具有顯著組間差異性的各項參數為自變量，納入Logistic回歸分析，篩選出pCR的獨立預測因子。

2 結果

2.1 單因素分析 共納入76例TNBC患者，26例患者獲得pCR，pCR率為34.21%。單因素分析顯示，腫瘤浸潤淋巴細胞表達、Ki67表達、臨床分期以及腫瘤大小與pCR顯著相關，具體分析結果如表1所示。

表1 單因素分析結果

2.2 獨立預測因子篩選 將單因素分析具有顯著組間差異性的4個參數納入Logistic回歸分析，最終篩選出的pCR獨立預測因子為：腫瘤浸潤淋巴細胞表達陽性和Ki67高表達（≥40%）。具體結果見表2。

表2 Logistic回歸分析結果

3 討論

乳腺癌，作為女性常見的惡性腫瘤之一，由于逐年攀升的發病率，已成為威脅女性健康的頭號殺手。根據雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人類表皮生長因子受體-2（HER2）的不同表達，乳腺癌可分為四種分子亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性型、基底細胞樣型（三陰型，TNBC）［2］。TNBC目前無明確治療靶點，且腫瘤具有侵襲性強、復發轉移率高的特點，相較其他乳腺癌亞型預后更差，死亡風險更高。

在除手術外的乳腺癌綜合治療方法中，TNBC僅對新輔助化療具有較高的敏感性。乳腺癌新輔助化療作為綜合治療的重要組成部分，旨在減少腫瘤體積，實現臨床降期，使患者重獲手術機會［3-4］。Cortazar等［5］總結了12項大數據的新輔助化療隨機研究，發現TNBC和HER2陽性型乳腺癌獲得pCR的概率最高。國內外研究結果顯示［6-7］，三陰性乳腺癌的pCR率約為32.4%～41%。在研究結果中，TNBC的pCR獲得率為34.21%，與以往研究結果相符。目前普遍認為，針對具備特定條件的TNBC患者實施新輔助化療并獲得pCR，可顯著改善預后，使患者獲得更長的無病生存期和總生存期［8］。2017年中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南中已將TNBC列為獨立的新輔助化療適應癥，而pCR預測因子的甄別也成為國內外研究熱點。

Ki67是一種反應癌細胞增殖能力的核抗原，在除G0期外的細胞周期中均有表達，其功能與有絲分裂密切相關。對TNBC患者而言，Ki67表達水平越高，提示腫瘤細胞增殖活性越強，轉移風險越高，預后越差。然而多項研究結果證實［9-10］，Ki67表達水平與TNBC新輔助化療pCR獲得率呈正相關，但各方對Ki67表達水平的預測臨界值尚未達成共識。在姚宇峰等［11］的研究中，得出的臨界值為50%。Fasching等［12］則認為應選擇35%作為診斷臨界值。而本研究中，選擇40%作為預測閾值，Logistic回歸分析得到的P值0.001，OR值2.32，證明該閾值對預測pCR意義顯著。

此外，有研究指出腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）是預測pCR的重要指標［13］。TILs可分為瘤內淋巴細胞、間質淋巴細胞和淋巴細胞為主乳腺癌。TILs反映了原發癌灶的免疫信息，表明機體已開始針對癌細胞啟動免疫應答。在多數研究中，TILs陽性表達是pCR的獨立預測指標，提示較好的預后。本研究結果中，TILs表達陽性在Logistic回歸分析中的P值＜0.001，OR值4.16，是與pCR最相關的獨立預測因子。

對于乳腺癌原發灶超聲影像學特征在pCR中的預測價值，目前國內外研究者僅對腫瘤大小的預測價值達成共識，即原發灶大小與pCR獲得率呈負相關，但對診斷臨界值尚無統一標準。本研究以腫瘤最大徑3cm作為分組標準，單因素分析所得P值為0.036，提示pCR率在兩組之間具有顯著差異性，當TNBC原發癌灶直徑＜3cm時，pCR率為45.95%，而當腫瘤直徑≥3cm時，pCR率明顯降低，為23.08%。但多因素分析顯示，腫瘤大小并非TNBC患者獲得pCR的獨立預測因子。

隨著醫學的發展，乳腺癌的治療已逐步進入個性化精準治療時代，TNBC患者新輔助化療pCR的獨立預測因子研究，有助于臨床規范適應證范圍。本研究結果顯示，TNBC患者中，腫瘤浸潤淋巴細胞表達陽性以及Ki67高表達（≥40%）者新輔助化療效果更好，pCR率更高。臨床決策時或可參考以上影響因素，針對不同預期結果的患者選擇最適宜治療方案，以保障患者獲益最大化。