順鉑腹腔熱灌注化療用于卵巢癌術后的臨床療效分析

張林林 孫丹杰 張薏 蔣學祿

卵巢癌是第二常見的女性生殖器官惡性腫瘤，其發生率僅次于宮頸癌。有研究數據顯示，每年卵巢癌的新發病例為204449 例，死亡病例為124860 例。死亡率高達61.12%，位居婦科惡性腫瘤之首［1］。尚東方等［2］研究顯示在所有確診卵巢癌的患者當中，高達75% 的患者處于晚期。卵巢癌一線治療方式為手術聯合化療。傳統的卵巢癌標準治療方案，對于晚期卵巢癌患者尤其是合并大量腹水者效果常不理想，復發率高，預后不佳。近年來，全身化療聯合順鉑腹腔熱灌注化療（HIPEC）逐漸吸引了廣大醫學專家的注意。該技術通過將化學藥物高溫送入腹腔，增加區域劑量強化。以達到更好的殺腫瘤細胞作用。本研究針對細胞減滅術（CRS）患者術后予以順鉑腹腔熱灌注化療后續以常規TP方案靜脈化療。取得了較為滿意的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省中醫院婦科2015年5月至2016年5月收治入院經治療的初次腫瘤CRS后卵巢癌患者90例，依據治療方案的不同隨機分為對照組、熱療組、熱化療組，每組各30例。納入標準：（1）根據術后病理提示所有患者卵巢癌診斷均已確診，根據FIGO分期均已屬于III-IV期；（2）所有患者均已實施滿意的腫瘤細胞減滅術，殘留病灶≤2cm。；（3）年齡36～70歲；（4）患者同意參與治療研究，入院時臨床資料信息完備，便于隨訪。排除標準：（1）嚴重心肝腎功能異常及腫瘤惡病質患者，難以耐受腹腔熱灌注治療者；（2）精神異常，不能配合者；（3）廣泛腹腔粘連者；（4）不能耐受化療者；（5）早期卵巢癌患者；（6）造血功能障礙者。對照組年齡38～65 歲，平均（49.73±1.43）歲，漿液性囊腺癌23例、粘液性囊腺癌4 例、透明細胞癌2 例，子宮內膜樣癌1例；Ⅲ 期18 例、Ⅳ期12例。熱療組年齡37～69歲，平均（49.20±1.42）歲，漿液性囊腺癌22例、粘液性囊腺癌4例、子宮內膜樣癌3例，透明細胞癌1例；Ⅲ 期19例、Ⅳ期11例。熱化療組年齡36～68歲，平均（52.10±1.35）歲，漿液性囊腺癌24例、粘液性囊腺癌3例、透明細胞癌2例，子宮內膜樣癌1例；Ⅲ期13例、Ⅳ期13例。三組患者在年齡、臨床分期及細胞分型等一般資料方面差異不明顯（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究已通過本院倫理委員會審批，所有治療方案均取得患者及其家屬知情同意，并均已簽署相關知情同意書。

表1 三組患者的一般情況（n）

1.2 治療方法（1）對照組：30例患者均于本院行腹腔鏡下卵巢癌細胞減滅術，手術順利，術后1周開始給予單純TP靜脈化療方案（具體藥物用量：紫杉醇 150mg/m2，順鉑75mg /m2，靜脈滴注）；每3周為1個周期，共治療6個周期。（2）熱療組：所有患者在腫瘤細胞減滅術關腹前，在患者腹腔內交叉（腹腔左上至右下、左下至右上）放置四根灌注管。關腹后即刻應用 BR-TRG-I 型體腔熱灌注治療系統開始腹腔熱灌注治療（溫度保持在43℃，灌注速度設定為500ml/min，用生理鹽水3500ml循環恒溫灌注，1h/次），灌注前15min肌內注射哌替啶（100mg）。于術后第3天、第5天給予相同操作，共3次。結束后拔除腹腔灌注管。術后第7天開始給予與對照組相同的TP方案靜脈化療，每3周為1 個周期，共治療6個周期。（3）熱化療組：30例已行卵巢癌減滅術的患者在上述相同的熱療操作基礎上，加用順鉑腹腔用藥治療，具體方法如下：灌注前15min肌內注射哌替啶（100mg）。并注入10ml利多卡因及10mg地塞米松有助于減輕腹膜反應，首次灌注液加入順鉑90mg，第2次、第3次灌注液加順鉑60mg，并于第3次灌注結束后將60mg順鉑注入腹腔內，夾閉灌注管，24 h 后開放。7d后開始與對照組相同的TP靜脈化療方案，每3周為1個周期，共治療6個周期。所有患者均在治療2個療程后進行效果評價，并隨訪2年。

1.3 觀察指標 觀察三組患者治療2個療程后臨床療效以及三組患者中白細胞減少、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝腎功能損害等不良事件的發生率，隨訪2年后比較三組的復發率和生存率。評價療效根據WHO 制定的抗腫瘤治療客觀療效的評價標準，具體如下：（1）腫瘤完全消失，且無新病灶出現，相關指標無異常則為完全緩解（CR）；（2）腫瘤體積減?。?/2，無新病灶出現則為部分緩解（PR）；（3）腫瘤體積增大＜1/4，無新病灶出現則為穩定（SD）；（4）腫瘤體積增大＞1/4，且出現新病灶則為進展（PD）?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0 統計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用方差分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者治療后臨床療效比較 見表2。

表2 三組患者治療后臨床療效比較［n（%）］

2.2 三組患者1～2年內生存率及復發率的比較 見表3。

表3 三組患者的生存及復發情況比較［n（%）］

2.3 三組患者不良反應發生率比較 見表4。

表4 三組患者不良反應比較（n）

3 討論

卵巢癌是最為常見的女性生殖道惡性腫瘤之一，病死率位居首位。其5年生存率＜50%［3］。因其隱匿性強，疾病早期常無明顯癥狀。確診時70%已為中晚期。貽誤了最佳病灶切除時機，卵巢癌具有易復發、易轉移的臨床特點。其中以腹盆腔的種植轉移最為常見，導致生成大量的惡性積液。因此單純的手術治療不能完全清掃淋巴結及剔除癌組織，術后較易復發。然而全身靜脈化療藥物主要是通過血管到達癌灶，難以達到有效的治療濃度，且腹膜對藥物的滲透性較低，尚不足以將隱藏在腹膜內的惡變細胞完全清除。另外，隨著化療次數的增多，鉑類耐藥性也隨之升高，復發率也將隨著時間的推移而發展。因此常規的術后靜脈化療治療效果不佳。

熱療是近年來被公認的卵巢癌治療方案，基于癌細胞的熱敏度低，不具有耐熱性。當溫度升高至42℃～43 ℃，癌細胞蛋白質開始發生變性、壞死，喪失復制及無限制增殖能力。而正常的細胞可耐受此溫度，不被損傷。HIPEC是在高溫殺傷腫瘤細胞的基礎上，給予腹腔化學藥物治療，具有在CRS后立即進行化療的優點。熱療可以顯著增加化療劑的滲透性，使得腹腔內化學藥物濃度高峰提高至常規化療的17～663 倍［4］，最大化的增強化療藥物的細胞毒性作用，誘導癌細胞凋亡、壞死。此時利用腹腔內的持續高溫環境一并殺滅對化療不敏感的G0期殘留癌細胞，兩者優勢互補、協同發揮對癌細胞的生長抑制作用。有研究顯示［5］，HIPEC可徹底清除腹腔內殘余癌細胞。并且因該部分藥物不直接進入體循環可顯著減少化療藥物對腎臟及消化道的毒副作用。HIPEC是新興的一種腹腔惡性腫瘤的輔助治療方法，對于腹腔轉移及并發惡性腹水的晚期卵巢癌患者效果獨特。自1980年Spratt等首次提出后，眾多國內外學者對該項技術進行了不斷探索，使其日趨成熟并逐漸應用于臨床［6］。本資料結果顯示，CRS術后患者TP方案全身靜脈化療聯合順鉑腹腔熱灌注治療，無論從臨床有效率、生存時間、復發率上均最優良（P＜0.05），而又無明顯增加其治療后不良并發癥的發生率（P＞0.05）。

綜上所述，對中晚期卵巢癌術后患者采取化療聯合順鉑腹腔熱灌注治療安全有效，能夠提高生存率降低復發率。然而，最近的一項調查顯示，目前為止該治療方式缺乏廣泛接受，采用和可訪問性仍然是一個重大挑戰。因此，需要更多的臨床學者在未來的研究中使用大型前瞻性隊列進一步驗證。以促進其在臨床上的推廣應用。