甲基苯丙胺與海洛因使用障礙者腦局部一致性的差異及其精神特征的相關性研究

劉艷，李永斌，黨珊，陳靜，李強，朱佳，薛久華，李璇，王瑋，李瑋*

甲基苯丙胺俗稱冰毒，是一種人工合成的具有較強中樞神經系統興奮作用的苯丙胺類興奮劑。2017年中國禁毒報告指出，全國登記在冊的255.3萬名吸毒人員中，濫用合成毒品人員已上升至60.2%，而濫用傳統阿片類毒品人員下降至38%，合成毒品已成為我國毒品濫用的新趨勢。盡管從神經環路角度，兩種毒品最終都是通過激活多巴胺獎賞環路導致成癮行為的發生[1-3]，但兩種毒品所致患者的臨床精神癥狀差異較大[4]。海洛因使用障礙(heroin use disorder，HUD)者通常表現為情感障礙，意志力減退等一般精神障礙的表現，而甲基苯丙胺使用障礙(methamphetamine use disorder，MAUD)者則表現為以幻聽，精神錯亂等為代表的類精神分裂癥樣癥狀，稱為甲基苯丙胺相關性精神病(methamphetamine associated psychosis，MAP)。與HUD相比，其所造成的公共安全危害更為嚴重。

然而，MAUD所致精神損害的神經機制還不明確，MAUD的治療通常遵循傳統毒品的治療方式。因此，對MAUD相關精神障礙神經機制的研究是目前較為熱點的問題之一[5-6]。本研究以HUD患者作為病理對照組，采用靜息態功能磁共振的方法，觀察MAUD患者與HUD患者腦局部一致性(regional homogeneity，ReHo)存在差異的腦區，并與精神行為學進行相關性分析，探討MAUD的潛在病理基礎，以期為臨床藥物治療及外科干預靶點的選擇提供客觀的實驗依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

招募MAUD者共27例，6例因頭動、結構異常等原因未納入研究，因此，本研究共納入21例，選擇人口學資料與MAUD組匹配的健康對照(normal control，NC) 21名，以及人口學資料匹配的HUD患者21例(表1)。

MAUD及HUD組納入標準：符合美國精神疾病診斷與統計手冊第五版(DSM-V)物質使用障礙診斷標準；單純海洛因或甲基苯丙胺濫用1年以上；無混合藥物使用史；吸食方式為嗅吸；年齡18～50歲；掃描當天尿檢陰性；男性；右利手。排除標準：頭部外傷史，神經癥狀和(或)神經系統疾病史；患有不適合MR檢查的疾病；有MRI檢查禁忌證者或幽閉恐懼癥患者。

NC組納入標準：男性，年齡18～50歲，右利手；無藥物濫用史、精神或神經病史；無精神疾病家族史；年齡、受教育程度、吸煙情況與藥物使用障礙組匹配。排除標準同藥物使用障礙組。

本研究通過空軍軍醫大學唐都醫院倫理委員會批準，所有受試者在檢查前均被告知研究內容并簽訂知情同意書。

1.2 數據采集

精神癥狀評價及影像數據采集：在磁共振數據采集之前，所有被試在醫師指導下進行癥狀自評量表(Self-reporting Inventory-90，SCL-90)評分。GE Signa Excite HD 3.0 T MR成像系統，8通道顱腦線圈用于影像數據采集。受試者取仰臥位，固定頭部以減少頭部運動，佩戴降噪耳塞。常規T2掃描腦內結構無異常者，采集3D結構像及功能像。靜息態fMRI掃描采用EPI序列，TR 2 s，TE 30 ms，反轉角90°，矩陣：64×64，FOV 256 mm×256 mm，層厚4 mm，間隔0。每個時間點采集32幅圖像，共采集150個時間點，掃描時間為5 min 10 s。3D高分辨率結構像采用快速擾相梯度回波(fast spoiled gradient echo，FSPGR)序列，TR 7.8 s，TE 30 ms，矩陣64×64，FOV 256 mm×256 mm，空間分辨率1 mm×1 mm×1 mm。

數據分析：使用Matlab 2015b上運行的DPABI 3.0軟件對fMRI影像數據進行預處理，包括轉換圖像格式、頭動檢測及校正[平移＞2 mm和(或)旋轉＞2°]、空間標準化、平滑處理等，然后采用REST軟件進行ReHo計算，使用肯德爾和諧系數(Kandall coefficient concordace，KCC)作為指標來度量每個體素和鄰近26個體素時間序列的局部一致性。

2 結果

2.1 三組間精神心理學量表比較

三組間SCL-90量表中總均分、焦慮、敵對、偏執及附加項目存在顯著差異。與健康組相比，MAUD組總均分、焦慮、敵對、偏執及附加項目得分顯著升高；與HUD組相比，MAUD組敵對項目得分顯著升高；HUD組與NC組無顯著性差異。具體評分情況見表2。

表1 三組受試者人口學資料統計表Tab.1 Demographic information of participants

2.2 靜息態ReHo值組間比較結果

靜息狀態下三組被試多個腦區ReHo值存在顯著差異，差異區主要位于右側小腦、右側額中回、右側殼核、右顳下回，左額上回、左頂下小葉、左側丘腦及左側梭狀回(表3；圖1)。

與NC相比，MAUD組ReHo值升高的腦區有：右額中回、右側顳下回，ReHo值降低的腦區有：右側小腦、左額上回、右殼核；HUD組ReHo值升高的腦區為：右額中回；ReHo值降低的腦區為：左側丘腦，左側梭狀回，右側殼核，左頂下小葉。

與HUD組相比，MAUD組ReHo值降低的腦區為：右側小腦、左額上回，ReHo值升高的腦區為：右額中回、右側顳下回、左側丘腦(表4；圖2)。

2.3 相關性分析

MAUD組心理學量表與ReHo值的相關分析采用基于全腦體素的方法，未發現顯著的相關關系。

表2 三組間SCL-90評分組間比較結果(P＜0.05，Bonferroni校正)Tab.2 Comparison results of SCL-90 evaluation among three groups (P＜0.05，Bonferroni corrected)

表3 三組間ReHo值組間比較(P＜0.05，Bonferroni校正)Tab.3 Comparison values of ReHo among three groups (P＜0.05，Bonferroni corrected)

圖1 紅色表示MAUD、HUD和NC三組間ReHo值存在差異的腦區Fig.1 Red indicates the significant differences of ReHo among three groups.

圖2 3組間ReHo值有差異的腦區事后兩兩比較柱形圖(*：P＜0.05；**：P＜0.01；***：P＜0.001)Fig.2 The column diagrams show the results of post hoc multiple comparisons in brain regions with significantly different ReHo among three groups (*: P＜0.05;**: P＜0.01; ***: P＜0.001).

表4 三組間ReHo值存在差異的腦區解剖位置Tab.4 Anatomical locations of brain regions with differences in ReHo values among three groups

3 討論

本研究行為學指標分析發現盡管相同吸毒時間內，海洛因吸食量顯著高于甲基苯丙胺，但MAUD組具有更顯著的精神癥狀，MAUD可導致包括焦慮、敵對、偏執情緒等在內的多項陽性精神癥狀，且其中敵對項目的評分顯著高于HUD組，這是本研究的創新性發現，這可能與MAUD患者更容易出現精神障礙癥狀，較HUD患者更容易具有攻擊行為等臨床特征有關。同時，靜息態影像學觀察發現甲基苯丙胺和海洛因對大腦靜息態局部一致性具有不同的影響。甲基苯丙胺對主管情緒調節、聽覺功能及記憶相關腦區的損害更甚。

3.1 額葉的相關功能

本研究顯示，MAUD組及HUD組右額中回ReHo值均較正常人增高。相比于HUD及NC組，MAUD組左側額上回ReHo值顯著降低而右側顳下回顯著性升高；HUD組與正常組相比，這兩個腦區未見顯著性差異。額葉具有不同亞區，額中回被認為主要負責工作記憶及動機驅動，其活動性增強被認為和對藥物更高的渴求及沖動性覓藥、用藥相關[7-8]。額上回被認為主要在抑制性控制及情緒調節中發揮作用，其損害與認知控制及意志控制能力下降相關，從而形成成癮和戒斷后復吸行為[9]。本研究結果顯示MAUD組右側額中回及左側額上回功能受損，可能是其抑制性控制能力減弱，復吸行為及情緒障礙的潛在生物學基礎。

額葉除了抑制性控制、工作記憶、情緒調節等作用，還能通過聽覺中樞脫抑制性興奮原理，以及影響聽覺語言知覺的高效腦網絡連通性產生幻聽癥狀。顳葉是聽覺語言區所在部位，幻聽者可檢測到顳葉和聽覺相關皮層(額葉、頂葉、邊緣系統)的激活[10-12]。顳葉和聽覺相關皮層功能是否協調在幻聽的發生機制中起到重要的作用，在一項精神分裂癥幻聽患者的研究中，研究者發現額葉功能減弱和顳葉的功能活動明顯增強，可能是患者出現幻聽的神經影像基礎[13]。幻聽是甲基苯丙胺相關性精神病的一種常見癥狀，盡管本研究缺乏對于幻聽癥狀的系統測量，但在一項對國內甲基苯丙胺所致精神病性障礙住院患者的統計中，出現幻聽癥狀的占84.4%。因此，本研究結果顯示MAUD組較HUD組左側額上回ReHo值降低右側顳下回ReHo值增高，可能在一定程度上提示這兩個腦區在MAUD患者幻聽癥狀的產生機制中發揮了作用。在后續的研究中，我們將補充針對幻聽的測量，以進一步探討MAUD患者幻聽癥狀的神經機制。

3.2 相關性分析

除了維持身體平衡，協調運動等多項運動機能，小腦具有許多非運動性功能，包括情緒和認知調節作用及參與記憶過程[14-15]。小腦通過丘腦形成前饋環路并在認識和情緒過程中起作用[16]，小腦和額葉在人類高級認知活動中相互聯系[16]。小腦損傷者在學習記憶、執行和認知功能方面會表現出缺陷。有研究發現小腦蚓部畸形會導致情感障礙，可出現社交障礙和自閉癥[17]，小腦結構及功能的異常在近年來精神分裂癥的研究中多有報道[18-20]。本研究MAUD組右側小腦ReHo值較HUD組及NC組顯著性減低，表明甲基苯丙胺對小腦的損害更甚。

3.3 丘腦、殼核及梭狀回的相關功能

本研究HUD組左側丘腦ReHo值較正常組及MAUD組均顯著性降低，MAUD組丘腦ReHo值較正常組減低，但差異無顯著性，說明海洛因組對丘腦的損傷較甲基苯丙胺更為嚴重。丘腦被認為是皮層區和亞皮層區的中繼站，在目標導向行為、獎賞、情緒反應和運動功能中起到重要作用。同時，我們發現HUD組左側梭狀回及右側殼核ReHo值均明顯低于正常組及MAUD組，MAUD組右側殼核ReHo值顯著低于正常組。梭狀回等枕葉皮層腦區及楔前葉與視覺空間注意力有關[21]。殼核屬于中腦邊緣系統，是獎賞通路的一部分。丘腦-豆狀核通路是控制成癮的沖動系統，殼核為控制沖動的抑制性神經元分布區[22]，其損傷后抑制信號不能很快傳遞到丘腦，是物質成癮的一部分原因[23]。HUD組參與渴求和成癮形成相關腦區顯著的局部一致性降低，可能反映了海洛因較甲基苯丙胺更容易引起成癮及軀體依賴癥狀更為嚴重的特征。

3.4 局限性

本研究存在一定的局限性：(1)研究樣本量相對較少；(2)所有的被試均為男性，無法評定甲基苯丙胺對不同性別作用的差異；(3)使用的量表仍不夠全面，缺乏針對幻聽等甲基苯丙胺特征表現的測量。后續的研究，我們將進一步增加樣本量，并補充女性被試，增添更為詳盡的行為學量表，以更為深入地探討MAUD和HUD的神經生物學差異。

基于以上結論，甲基苯丙胺使用障礙較海洛因造成更為嚴重和廣泛的精神障礙癥狀。MAUD組在右側小腦、右額中回、右側顳下回、左側丘腦及左額上回腦區與HUD組存在顯著性差異，這些腦區的功能主要和情緒調節、聽覺及記憶相關。上述研究結果對進一步解釋MAUD和HUD所致臨床表現的差異有一定的幫助，從腦功能的角度闡述了甲基苯丙胺對特定腦區的損害，為尋求甲基苯丙胺使用障礙者特異性的的臨床干預提供了一定客觀的神經影像學實驗依據。

利益沖突：無。