新生兒膿毒性休克治療前后血清肌酸激酶同工酶、α-羥丁酸脫氫酶、前白蛋白水平變化及臨床意義

張森山, 羅明海, 付揚喜, 程光清, 賀 蓉

(陜西省安康市中心醫院兒童醫院 兒科, 陜西 安康, 725000)

新生兒膿毒癥是新生兒科常見的一種危重癥疾病，系由感染所致全身炎癥反應綜合征，嚴重者可造成多器官功能衰竭，病死率極高，預后差[1]。早產兒、極低體質量新生兒易發生膿毒癥。膿毒性休克是由膿毒癥所致休克類型，又稱感染性休克，患兒常伴不同程度低血壓表現，有報道[2]顯示兒科急診病例中，膿毒性休克患兒病死率為10%～50%，是新生兒重癥監護室(NICU)患兒常見死亡原因，而早期確診并給予積極干預措施是降低膿毒性休克患兒病死率及致殘率的關鍵。目前尚未確立反映膿毒性休克患兒機體代謝及嚴重程度的有效指標，既往認為膿毒性休克患兒在感染、缺氧、缺血及酸中毒狀態下常伴不同程度的臟器功能受損，導致機體代謝障礙[3]。肌酸激酶同工酶(CK-MB)是早期診斷心肌損傷的特異性指標, α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)則為酮體氧化利用過程中關鍵酶，主要分布于心肌及腦組織，對心肌損傷有較高的敏感性[4]。Sharawy等[5]發現，CK-MB、α-HBDH在膿毒性休克患兒急性期均呈明顯上調表現，可反映心肌損傷嚴重程度。前白蛋白(PA)則為由肝細胞合成的負急性時相蛋白，具備維持血漿膠體滲透壓、清除自由基、運輸藥物及多種小分子物質等功能，屬非特異性宿主防御物質，在急性感染時血清PA濃度快速降低，且以細菌性感染更為顯著，早期被認為是細菌感染的特異性標志物[6]。為探討新生兒膿毒性休克治療前后血清CK-MB、α-HBDH、PA水平的變化及臨床意義，本研究對120例膿毒性休克患兒及40例正常健康新生兒展開相關分析，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月—2017年4月本院收治的120例膿毒性休克新生兒納入病例組。納入標準: 滿足2012國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南[7]中膿毒性休克診斷及分度標準，伴不同程度低灌注、低血壓、乳酸酸中毒、無尿或少尿[尿量<0.5 mL/(kg·h)]、器官功能障礙等表現; 收縮壓較基礎值降低超過40 mmHg但收縮壓不低于40 mmHg或1 h內靜脈補液超過40 mL/kg但仍存在血壓下降需使用血管活性藥物維持血壓正常; 心率超過180次/min; 日齡3～28 d; 患兒家屬均知情且自愿簽署研究同意書; 本研究經醫院倫理委員批準。排除標準: 孕母合并嚴重妊娠期高血壓或免疫系統疾病者; 先天性心肝腎肺器質性功能障礙或凝血功能異常者; 合并自身免疫性功能障礙者。病例組中，男79例，女41例; 出生時間3～28 d, 平均(12.5±5.7) d; 早產兒21例，足月小樣兒20例，足月兒79例；體質量1 250～4 040 g, 平均(2 651.7±600.4) g; 輕度膿毒性休克56例，重度膿毒性休克64例。另選擇同期于醫院分娩的40例正常健康新生兒作為對照組，常規生化檢查、各項相關檢查結果正常，無感染，其中男28例，女12例; 出生時間3～27 d, 平均(12.7±6.1) d; 早產兒5例，足月小樣兒6例，足月兒29例; 體質量1 375～4 170 g, 平均(2 670.8±590.7) g。2組性別、年齡、體質量等資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。

1.2 方法

① 治療方法。病例組患兒入院后均參照中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南[8]接受對癥治療，給予液體復蘇、擴容、廣譜抗菌藥物、血管活性藥物、糖皮質激素、營養支持、呼吸支持、補液等對癥干預。② 實驗室指標測定。病例組患兒在入院時及治療2周后均采集外周空腹靜脈血2 mL, 對照組新生兒于體檢當日清晨采集，采用速率法測定血清CK-MB、α-HBDH水平，試劑盒購自福州邁新生物科技有限公司，采用速率散射比濁法測定血清PA水平，試劑盒購自南京威特曼生物科技有限公司，均嚴格參照試劑使用說明進行操作，儀器為AU-5800型全自動生化分析儀(購自美國Beckman-Coulter公司)，并記錄病例組患兒CK-MB、α-HBDH、PA恢復正常時間及住院時間。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 2組入院時血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比較

病例組入院時血清CK-MB、α-HBDH水平顯著高于對照組, PA水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

2.2 病例組不同嚴重程度患兒入院時血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比較

病例組中，輕度膿毒癥休克患兒入院時的血清CK-MB、α-HBDH水平顯著低于重度組，血清PA水平顯著高于重度組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

2.3 病例組不同時點血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比較

與入院時比較，病例組治療2周后的CK-MB、α-HBDH顯著降低, PA水平顯著上升，差異有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表1 2組入院時血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比較

CK-MB: 肌酸激酶同工酶; α-HBDH: α-羥丁酸脫氫酶; PA: 前白蛋白。與對照組比較, *P<0.05。

表2 病例組不同嚴重程度患兒入院時血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比較

CK-MB: 肌酸激酶同工酶; α-HBDH: α-羥丁酸脫氫酶; PA: 前白蛋白。與輕度膿毒性休克組比較, *P<0.05。

表3 病例組患兒不同時點血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比較

CK-MB: 肌酸激酶同工酶; α-HBDH: α-羥丁酸脫氫酶; PA: 前白蛋白。與入院時比較, *P<0.05。

2.4 病例組實驗室指標恢復時間及住院時間比較

病例組中，重度膿毒癥休克患兒CK-MB恢復時間、α-HBDH恢復時間、PA恢復時間及住院時間均顯著長于輕度膿毒癥休克患兒，差異有統計學意義(P<0.05), 見表4。

表4 病例組實驗室指標恢復時間及住院時間比較 d

CK-MB: 肌酸激酶同工酶; α-HBDH: α-羥丁酸脫氫酶; PA: 前白蛋白。與輕度膿毒性休克組比較, *P<0.05。

3 討 論

膿毒性休克是NICU患兒常見死因，新生兒免疫系統尚未發育完全，免疫功能差，極易發生感染，引起全身廣泛性炎性反應，且病情進展快，極易引起器官功能受損，導致機體代謝障礙，使心肌嚴重損害，增加死亡風險[9]。膿毒性休克新生兒不同于成人，其心肌損傷多由多途徑引發，造成心肌細胞微小結構受損，最終致心臟收縮或舒張功能損害，通常無典型表現，大部分患兒無自覺癥狀，或僅表現為面色蒼白、呼吸短促等癥狀，心電圖雖可反映膿毒性休克患兒心肌損傷狀況，但缺乏特異性，且存在滯后性，部分患兒在心肌損傷早期即出現各類心電圖異常表現[10]。相對而言, C-反應蛋白、降鈣素原等生物學標志檢測雖被醫師認可并應用于臨床，但其在膿毒癥診斷方面的特異性及敏感度欠佳[11]。而早期識別膿毒癥性休克，明確心肌損傷程度，并給予及時、科學、充分的治療是降低膿毒性休克患兒病死率及改善其預后的關鍵。目前尚未完全明確新生兒膿毒性休克發生的確切機制，較多研究者[12-13]認為新生兒機體感染及心功能不全是造成患兒心肌損害及引起組織缺氧的根本原因，機體感染后大量炎癥因子及內毒素釋放，加重心肌細胞損害，同時組織缺氧引起大量自由基釋放，超出新生兒機體清除能力，并增加脂質過氧化反應，導致機體出現氧化損傷，引起心肌細胞功能受損，且隨病情進展，心肌細胞受損程度加重，出現水腫、凋亡及壞死，導致細胞膜通透性提升，引起心肌酶譜表達上調。因此，目前認為監測膿毒性休克患兒心肌酶譜的變化可預測其心肌損傷程度及病情進展狀況。

CK-MB、α-HBDH均為分布于心肌的酶類，其中CK-MB大部分存在于心肌細胞胞漿內，少量分布于骨骼肌細胞胞漿內，是早期反映心肌損傷的特異性指標，在心肌損傷5 h左右上升，并在24 h內達到峰值，在2～3 d內恢復至正常水平[14]。本研究發現，膿毒性休克新生兒入院時血清CK-MB水平顯著高于正常健康新生兒，且病情加重, CK-MB水平隨之上升，治療后則顯著降低，且輕度膿毒性休克患兒CK-MB恢復正常時間較重度患兒短，提示CK-MB對膿毒性休克患兒心肌損傷診斷有較高的敏感度，且可反映病情變化情況。分析其機制，可能為: 膿毒性休克患兒發生全身炎癥反應綜合征所致炎癥瀑布效應可激活中性粒細胞、巨噬細胞，直接損害心肌細胞; 采用大劑量血管活性藥物在增加組織氧耗的同時會導致心肌細胞缺氧及壞死，可進一步加重心肌細胞受損，引起心肌運動功能減退，造成CK-MB表達上調。α-HBDH為酮體氧化利用過程中關鍵酶，主要分布于心肌、腦組織及腎臟組織內，正常狀態下肝組織內α-HBDH活性較低，當α-HBDH水平上升通常提示心肌、腦及腎臟組織細胞缺氧、壞死[15]。本研究發現，膿毒性休克新生兒入院時α-HBDH水平顯著上升，且以重度膿毒性休克患兒α-HBDH上升最為顯著，提示膿毒性休克患兒病情越嚴重，其心肌細胞膜破壞越明顯，心肌酶釋放增加, α-HBDH水平升高越明顯。同時，治療后患兒α-HBDH水平顯著降低，且輕度膿毒性休克新生兒α-HBDH恢復正常時間較重度短，提示膿毒性休克患兒血清α-HBDH水平的變化與病情嚴重程度及臨床治療效果存在密切聯系。

PA為肝臟合成的負急性時相反應蛋白，在維持機體內環境平衡、改善微循環、清除氧自由基等方面均有重要作用。研究[16]發現，大部分膿毒性休克患兒伴不同程度低蛋白血癥表現。有學者[17]指出，膿毒性休克患兒嚴重感染時PA分解加速、肝臟合成PA速率降低是引起低蛋白血癥的重要原因。也有研究者[18]發現，在機體感染條件下, PA分解速率加快，機體釋放大量炎癥介質，毛細血管通透性增加，導致血清PA滲漏至血管外，同時炎癥及感染均可造成腸道黏膜破壞，導致其通透性提升，促使大量PA滲漏至腸道外，引起血清PA水平降低。王龍廷等[19]表示，危重癥患者在進展為全身炎癥反應的時間內，其毛細血管PA滲透能力上升，而低蛋白血癥可導致血漿膠體滲透壓降低，導致組織間隙液體滯留，降低有效循環血量，引起多臟器功能不全。此外，PA降低會影響抗體合成，導致各類酶釋放減少，活性降低，進一步降低機體免疫能力，增大感染風險[20]。本研究結果顯示，與正常健康新生兒比較，膿毒性休克患兒血清PA水平顯著降低，且重度膿毒性休克患兒降低幅度高于輕度者，而給予對癥處理后，患兒血清PA水平顯著上升，且以輕度膿毒性休克患兒PA恢復正常時間較短，提示PA在膿毒性休克發病中有重要作用，且與患兒病情變化及治療反應有關，可將其作為預測新生兒膿毒性休克病情變化的依據。

綜上所述，膿毒性休克新生兒血清CK-MB、α-HBDH水平較高, PA水平較低，且上述指標的變化均與膿毒性休克病情變化及治療效果有關，故可將其作為評估膿毒性休克患兒病情進展及治療反應的依據。