血清標(biāo)志物半乳糖凝集素-3與心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析

隗 祎 丁金花 郭馨竹 李霞玲 梁卓 張 濤 趙華 王云龍 韓智紅 王楠 任學(xué)軍

心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常，其發(fā)病率及死亡率逐年增加［1］。目前，導(dǎo)管射頻消融手術(shù)（射頻消融）作為心房顫動(dòng)恢復(fù)竇律的一種有效治療手段，已在全國(guó)范圍內(nèi)普遍開(kāi)展，但仍有約30%的患者在射頻消融術(shù)后出現(xiàn)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)［2］；而對(duì)于持續(xù)性心房顫動(dòng)，保守估計(jì)射頻消融成功率僅達(dá)50%［3］。

左心房纖維化參與心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，與心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展及臨床預(yù)后密切相關(guān)［4］。心房纖維化的嚴(yán)重程度與心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后預(yù)后密切相關(guān)［5］。因此，術(shù)前有效評(píng)估心房顫動(dòng)患者心房纖維化程度，篩選更適合接受手術(shù)的患者成為亟待解決的臨床問(wèn)題。

心房纖維化進(jìn)程生化通路中上下游介質(zhì)、產(chǎn)物及調(diào)節(jié)因子等釋放入血，形成可檢測(cè)到的血清生物標(biāo)志物，其表達(dá)情況一定程度代表心房纖維化的程度。心房纖維化相關(guān)血清標(biāo)志物預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后成功率方面的價(jià)值尚無(wú)一致結(jié)論，若其預(yù)測(cè)價(jià)值肯定，血清標(biāo)志物將成為經(jīng)濟(jì)、快速、便捷的預(yù)測(cè)方法被臨床廣泛使用［6］。

在回顧相關(guān)研究后，本研究篩選半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）血清標(biāo)志物加以分析，擬評(píng)估Gal-3在心房顫動(dòng)患者中的表達(dá)情況，并探索其在心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后成功率方面的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

1.研究對(duì)象 采用前瞻性隨訪研究的方法，連續(xù)入選2017年1月至2018年12月，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科3病房，住院并接受心房顫動(dòng)導(dǎo)管射頻消融手術(shù)、符合納排標(biāo)準(zhǔn)的心房顫動(dòng)患者共152例。心房顫動(dòng)定義為基線、既往心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖證實(shí)為心房顫動(dòng)心律［7］。入選標(biāo)準(zhǔn):①確診為非瓣膜性心房顫動(dòng)；②年齡介于18～80歲之間；③術(shù)前評(píng)估心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）為Ⅰ-Ⅱ級(jí)；④同意接受心房顫動(dòng)射頻消融手術(shù)并簽署手術(shù)知情同意書(shū)、剩余血液標(biāo)本使用知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn):①瓣膜性心房顫動(dòng)患者；②風(fēng)濕性心臟病、心肌病、先天性心臟病、離子通道病患者；③心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）為Ⅲ-Ⅳ級(jí)；④合并嚴(yán)重全身性疾病（包括肺部疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染）的患者；⑤不簽署手術(shù)知情同意書(shū)及剩余血液標(biāo)本使用知情同意書(shū)的患者。

2.血液樣本采集及處理方法 所有入組者于射頻消融手術(shù)開(kāi)始前完成股靜脈置管術(shù)，在肝素化前由深靜脈鞘管采集外周血10 mL并置入無(wú)添加真空采血管（紅帽）常溫靜置1 h，離心分離血清，置于-80℃冰箱凍存?zhèn)溆谩?/p>

3.血清Gal-3檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA），應(yīng)用市售試Gal-3試劑盒（Elab科技公司，中國(guó)北京），根據(jù)制造商的說(shuō)明對(duì)試劑盒進(jìn)行處理，并對(duì)血清進(jìn)行連續(xù)稀釋用于確定適當(dāng)?shù)南♂対舛取?yīng)用酶標(biāo)儀的吸光值讀數(shù)（OD值）確定各孔板的血清濃度并使用軟件作圖，畫(huà)出標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算Gal-3的血清含量并記錄。檢測(cè)低限為1.5μg/L。

4.超聲心動(dòng)圖 所有患者入院后均于北京安貞醫(yī)院超聲科完善標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖，本研究采集左心房前后徑（LAD）、LVEDd、LVEF用于后續(xù)分析。

5.心房顫動(dòng)導(dǎo)管射頻消融方法 所有患者均接受環(huán)肺靜脈隔離（circumferential pulmonary veinlsolation，CPVI）消融。根據(jù)患者情況，陣發(fā)性心房顫動(dòng)僅行CPVI術(shù)；持續(xù)性心房顫動(dòng)再行頂部線消融；合并心房撲動(dòng)則行心房撲動(dòng)關(guān)鍵性峽部線消融；持續(xù)性心房顫動(dòng)者根據(jù)消融后情況采用電復(fù)律轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。消融終點(diǎn)為CPVI或消融線呈雙向阻滯。

6.隨訪方法 常規(guī)所有入組患者術(shù)后均給予抗心律失常藥物（首選胺碘酮）及抗凝藥物（首選新型口服抗凝藥），術(shù)后3個(gè)月復(fù)查，心房顫動(dòng)無(wú)復(fù)發(fā)則停用抗心律失常藥物及抗凝藥。隨后，建議入組患者術(shù)后6、12、18、24個(gè)月，心內(nèi)科門(mén)診復(fù)查12導(dǎo)聯(lián)心電圖及24 h動(dòng)態(tài)心電圖，出現(xiàn)心悸、胸悶等癥狀及時(shí)就診，并定期接受電話或門(mén)診隨訪。

心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)定義為3個(gè)月空窗期結(jié)束后，心電圖記錄到心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、房性心動(dòng)過(guò)速等的發(fā)生，或Holter記錄到心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、房性心動(dòng)過(guò)速等持續(xù)時(shí)間＞30 s。

7.數(shù)據(jù)分析方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件實(shí)現(xiàn)。正態(tài)分布資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)間距（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)（U檢驗(yàn)）比較。分類型變量用頻數(shù)及百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)比較。單因素線性回歸分析用于評(píng)估Gal-3濃度與基線指標(biāo)的線性關(guān)系。采用多因素Logistic回歸分析為探究心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素，將單因素分析中P＜0.10的臨床指標(biāo)代入運(yùn)算。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患者特征 本研究共入組符合標(biāo)準(zhǔn)的心房顫動(dòng)患者152例，其中陣發(fā)性心房顫動(dòng)110例（72.4%），持續(xù)性心房顫動(dòng)42例（27.6%），研究者的基線資料見(jiàn)表1。

2.心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)情況 本研究對(duì)患者進(jìn)行了射頻消融術(shù)后臨床隨訪，平均隨訪時(shí)間為（340.9±145.8）d，隨訪151例，失訪1例（失訪率0.7%）。其中，陣發(fā)性心房顫動(dòng)組隨訪109例，失訪1例；持續(xù)性心房顫動(dòng)組隨訪42例，失訪0例。隨訪結(jié)果顯示:維持竇性心律的心房顫動(dòng)患者共109例（72.2%），心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)患者共42例（27.8%）。其中，維持竇律的患者中，陣發(fā)性心房顫動(dòng)組共80例（73.4%），持續(xù)性心房顫動(dòng)組共29例（69.0%）；心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的患者中，陣發(fā)性心房顫動(dòng)組共29例（26.6%），持續(xù)性心房顫動(dòng)組共13例（31.0%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.593）。

根據(jù)消融術(shù)后復(fù)發(fā)情況分組，研究者的基線資料見(jiàn)表2。

3.血清標(biāo)志物表達(dá)水平 在陣發(fā)/持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中，血清Gal-3水平未見(jiàn)明顯差異（表1）。單因素線性回歸分析顯示血清Gal-3水平與年齡呈負(fù)相關(guān)（r=-0.258，P=0.001），而與其余基線臨床數(shù)據(jù)及生化指標(biāo)無(wú)相關(guān)。多因素Logistic回歸顯示血清Gal-3水平和血小板平均分布寬度PDW是射頻消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（表3）。

表1 陣發(fā)/持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的基線資料［，n（%），M（QR）］

表1 陣發(fā)/持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的基線資料［，n（%），M（QR）］

注:1 mmHg=0.133 kPa，ACEI/ARB:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑

項(xiàng)目 陣發(fā)性心房顫動(dòng)（n=110）持續(xù)性心房顫動(dòng)（n=42）P值年齡/歲 58.4±11.2 57.4±10.4 0.639男性 65（59.1） 27（64.3） 0.558 BMI/（kg/m2） 25.7±3.3 26.9±2.8 0.037收縮壓/mmHg 130.0±16 125.0±17.3 0.124舒張壓/mmHg 75.0±13.3 80.0±19.3 0.011既往史高血壓 54（49.1） 15（35.7） 0.139糖尿病 25（22.7） 4（9.5） 0.064冠心病 14（12.7） 4（9.5） 0.585高脂血癥 29（26.4） 11（26.2） 0.983腦卒中 17（15.5） 3（7.1） 0.978吸煙史 17（15.5） 8（19.0） 0.593飲酒史 10（9.1） 7（16.7） 0.185入院時(shí)用藥他汀類 33（30.0） 13（31.0） 0.909 β受體阻滯劑 28（25.5） 12（28.6） 0.696 ACEI/ARB 29（26.4） 12（28.6） 0.784超聲心動(dòng)圖LAD/mm 37.0±6.0 42.0±5.0 ＜0.001 LVEDD/mm 47.0±6.0 48.0±7.0 0.418 LVEF/% 64.0±7.0 60.0±7.0 0.002實(shí)驗(yàn)室檢查Gal-3/（μg/L） 7.11（9.06，41.60） 8.88（3.14，53.12） 0.582中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞 1.87（1.51，2.64） 1.93（1.51，2.26） 0.724淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞 5.71（4.49，7.53） 5.96（4.41，6.96） 0.770血小板/淋巴細(xì)胞 117.21（91.28，157.58）114.94（90.78，145.51）0.716紅細(xì)胞平均分布寬度/% 42.64±2.78 42.56±2.41 0.870血小板平均分布寬度/% 12.90（11.53，14.60） 12.30（11.48，14.28）0.651血白蛋白/（g/L） 44.60（41.55，46.35） 43.55（41.60，46.03）0.478 Hs-CRP/（mg/L） 0.83（0.42，1.54） 1.01（0.50，3.29） 0.208 HCY/（μmol/L） 10.80（9.10，15.40） 12.00（9.60，15.35） 0.299術(shù)后復(fù)發(fā)情況復(fù)發(fā) 29（26.4） 13（31.0） 0.593

討 論

目前，血清標(biāo)志物預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后成功率的價(jià)值逐漸成為研究熱點(diǎn)，由于缺乏系統(tǒng)、有效的大樣本量臨床評(píng)估，各類心房纖維化相關(guān)血清標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值尚無(wú)一致結(jié)論。本研究在回顧相關(guān)領(lǐng)域研究后，篩選了當(dāng)前研究熱點(diǎn)的血清Gal-3水平加以評(píng)價(jià)。

Gal-3是一種炎性因子，是β半乳糖苷凝集素家族成員，參與心肌纖維化進(jìn)程。廣泛研究［8-9］證實(shí)血清Gal-3水平是心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Gal-3在持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中的表達(dá)水平高于陣發(fā)性心房顫動(dòng)［8］。

表2 心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)/未復(fù)發(fā)患者的基線資料［，n（%），M（QR）］

表2 心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)/未復(fù)發(fā)患者的基線資料［，n（%），M（QR）］

項(xiàng)目陣發(fā)性心房顫動(dòng)（n=110）持續(xù)性心房顫動(dòng)（n=42）P值年齡/歲 58.1±11.25 57.91±10.56 0.915男性 69（63.3） 23（54.8） 0.335 BMI/（kg/m2） 25.98±3.39 26.00±2.69 0.973收縮壓/mmHg 129.0±16.0 126.58±15.10 0.250舒張壓/mmHg 76.0±16.8 78.62±7.80 0.948心房顫動(dòng)的類型陣發(fā)性 80（73.4） 29（69.0） 0.593持續(xù)性 29（26.6） 13（31.0） 0.593既往史高血壓 55（50.5） 14（33.3） 0.058糖尿病 22（20.2） 7（16.7） 0.623冠心病 13（11.9） 5（11.9） 1.000高脂血癥 30（27.5） 10（23.8） 0.643卒中 8（7.3） 3（7.1） 1.000吸煙史 22（20.2） 3（7.1） 0.085飲酒史 16（14.7） 1（2.4） 0.042入院時(shí)用藥他汀類 36（33.0） 10（23.8） 0.270 β受體阻滯劑 25（22.9） 15（35.7） 0.111 ACEI/ARB 29（26.6） 12（28.6） 0.808超聲心動(dòng)圖LAD/mm 38.2±4.8 39.1±6.2 0.724 LVEDD/mm 47.6±4.1 48.0±4.3 0.738 LVEF/% 63.0±7.0 61.6±6.6 0.617實(shí)驗(yàn)室檢查Gal-3/（μg/L） 4.00（0.22，13.69） 38.52（3.65，220.73）0.001中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞 1.87（1.50，2.54） 1.87（1.55，2.62） 0.813淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞 5.64（4.49，7.41） 6.12（4.66，7.49） 0.579血小板/淋巴細(xì)胞 115.12（90.04，152.68）117.20（92.84，143.34）0.770紅細(xì)胞平均分布寬度/% 42.59±2.66 42.94±2.77 0.489血小板平均分布寬度/% 12.90（11.75，14.90） 12.30（11.00，13.85） 0.058血白蛋白/（g/L） 44.40（41.65，46.45） 44.05（41.35，46.06） 0.565 Hs-CRP/（mg/L） 0.89（0.50，1.68） 0.83（0.34，2.06） 0.386 HCY/（μmol/L） 11.15（11.15，15.48） 10.20（9.05，15.25） 0.383

表3 射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

本研究結(jié)果顯示血清Gal-3水平在陣發(fā)性/持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且血清Gal-3水平與性別、LVEF、左心房?jī)?nèi)徑等均不相關(guān)，上述結(jié)論與相關(guān)研究結(jié)論不一致。本中心根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)，篩選持續(xù)性心房顫動(dòng)患者時(shí)更傾向于心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間短于1年、左心房前后徑＜50 mm者（該人群術(shù)后獲益更高），而過(guò)濾掉持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、左心房?jī)?nèi)徑明顯擴(kuò)大的患者，因此產(chǎn)生一定的選擇偏倚；另外，本研究在分組時(shí)將持續(xù)性心房顫動(dòng)及長(zhǎng)程持續(xù)性心房顫動(dòng)均歸為持續(xù)性心房顫動(dòng)組，未在心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間方面進(jìn)行更細(xì)的化分。上述情況均可對(duì)血清Gal-3水平在各組間的表達(dá)產(chǎn)生影響。

在預(yù)測(cè)射頻消融術(shù)后成功率方面，Wu等［5］在小樣本量研究中證實(shí)血清Gal-3水平可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)非結(jié)構(gòu)性心臟病持續(xù)性心房顫動(dòng)術(shù)后復(fù)發(fā)，Takemoto等［10］及Nicolas等［11］證實(shí)類似觀點(diǎn)；但Gordon等［12］認(rèn)為血清Gal-3水平不能有效預(yù)測(cè)射頻消融術(shù)后1年的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)情況。本研究結(jié)果顯示平均隨訪（340.9±145.8）d，血清Gal-3水平是心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.009，95%CI:1.005～1.014，P＜0.001），但其OR值接近1，預(yù)測(cè)價(jià)值有限。

本研究的局限性考慮如下:①未設(shè)置正常人群作為對(duì)照組；②Gal-3非特異性代表心房組織，全身其他臟器的纖維化或炎癥程度可能影響血清表達(dá)，而本研究入組對(duì)象來(lái)源于真實(shí)世界，未排除合并高血壓、糖尿病、冠心病及其他潛在基礎(chǔ)疾病的心房顫動(dòng)人群，這可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響；③因部分人群表現(xiàn)為無(wú)癥狀性心房顫動(dòng)發(fā)作而未能有效記錄，不可避免的造成心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)人群低估；④臨床數(shù)據(jù)顯示陣發(fā)性心房顫動(dòng)射頻消融手術(shù)成功率優(yōu)于持續(xù)性心房顫動(dòng)［4］。為保證心房顫動(dòng)患者術(shù)后獲益，本中心傾向于選擇陣發(fā)性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)病程＜1年、左心房前后徑＜50 mm以及合并基礎(chǔ)疾病較少者接受射頻消融手術(shù)，從而產(chǎn)生一定的選擇偏倚。以上為研究局限性，尚需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)組血清Gal-3水平高于維持竇律者，可作為預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，幫助臨床醫(yī)生篩選更適合接受心房顫動(dòng)射頻消融手術(shù)的患者并使其從手術(shù)中獲益。