放射線引導(dǎo)經(jīng)皮封堵與超聲引導(dǎo)經(jīng)胸封堵治療房間隔缺損療效比較的Meta分析

移 康 許建國 尤 濤 侯小東 馬龍 王 丹 楊珂欣

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是出生缺陷中最常見的先天畸形，是新生兒死亡的主要原因，其治療已成為當(dāng)今重要的公共衛(wèi)生問題［1］。 房間隔缺損（ctrial septal defect，ASD）是最常見的先天性心臟病之一，其發(fā)病率約占所有先心病的13%，平均每1 000例新生兒中約有1.64例患有房間隔缺損［2］。ASD最初可能無癥狀，但在有右心房和或右心室擴(kuò)大的情況下建議及早手術(shù)關(guān)閉，即使對于無臨床癥狀的患者也是如此［3］。

1976年，King等［4］開創(chuàng)性地用封堵裝置經(jīng)皮介入來治療ASD，這種術(shù)式通常需在X線與經(jīng)胸二維TTE的共同監(jiān)視和引導(dǎo)下進(jìn)行，因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、無需體外循環(huán)等特點(diǎn)，已在臨床上廣泛應(yīng)用［5-6］。隨著經(jīng)皮ASD封堵術(shù)在世界范圍內(nèi)的推廣普及，在2000年的中國，西京醫(yī)院心血管外科將導(dǎo)管封堵技術(shù)與右側(cè)小切口所結(jié)合，首次完成了經(jīng)胸ASD封堵術(shù)［7］，這種術(shù)式在右胸壁做2～3 cm切口，全程在食道超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）引導(dǎo)下進(jìn)行［8］，不需要體外循環(huán)和透視。隨著技術(shù)的改良與推廣，超聲引導(dǎo)下經(jīng)胸封堵治療先天性心臟病在中國的許多心血管外科得到普及，并有相關(guān)文獻(xiàn)及隨訪證實(shí)了這種術(shù)式的安全性和有效性［9-10］。

目前對放射線引導(dǎo)經(jīng)皮封堵與超聲引導(dǎo)經(jīng)胸封堵治療ASD的療效缺乏系統(tǒng)的分析評價(jià)，已有臨床研究數(shù)據(jù)存在局限性，對于兩種術(shù)式療效優(yōu)越性比較結(jié)果相左或無明確結(jié)果。基于以上問題，我們采用Meta分析的方法，評價(jià)比較放射線引導(dǎo)經(jīng)皮封堵和TEE引導(dǎo)經(jīng)胸封堵治療ASD的安全性及有效性，以期對臨床術(shù)式的選擇及優(yōu)化治療方案提供證據(jù)上的支持與參考。

資料與方法

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型:隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和隊(duì)列研究。

（2）研究對象:入院檢查經(jīng)胸超聲心動圖明確診斷為ASD患者且排外其他疾病。

（3）干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用采用放射線引導(dǎo)下經(jīng)皮ASD封堵術(shù)，對照組采用TEE引導(dǎo)下經(jīng)胸ASD封堵術(shù)。

（4）結(jié)局指標(biāo):以手術(shù)成功率、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率、殘余分流發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間、總住院時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、手術(shù)花費(fèi)等為指標(biāo)，判定比較兩種術(shù)式的療效收益和技術(shù)安全性。總并發(fā)癥包括每個(gè)文獻(xiàn)中描述的任何并發(fā)癥。

（5）排除標(biāo)準(zhǔn):①研究分組中含有其他先天性心臟病（如室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉等）；②摘要類型發(fā)表無提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)雷同的文獻(xiàn)；④同一作者或機(jī)構(gòu)發(fā)表同類研究，選擇隨訪時(shí)間長或質(zhì)量更高的一篇。

2.文獻(xiàn)檢索策略 檢索在線電子數(shù)據(jù)庫:中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wan Fang）、重慶維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、Embase。中英文檢索詞包括:房間隔缺損，微創(chuàng)，經(jīng)導(dǎo)管，經(jīng)皮封堵，經(jīng)胸封堵，atrial septal defect，minimally invasive，mini-invasive，transcatheter，transthoracic，percutaneous，surgical closure。 檢索時(shí)間范圍為2000年1月至2018年10月，并輔以文獻(xiàn)追溯、手工檢索等方法收集2000年至2018年國內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)術(shù)式比較的研究文獻(xiàn)。

3.文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名人員獨(dú)立對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，首先閱讀題目及摘要，對相關(guān)文獻(xiàn)再閱讀全文。由2名獨(dú)立人員對納入研究進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)及基本特征信息的提取。提取數(shù)據(jù)及質(zhì)量評價(jià)內(nèi)容交叉核對，如有分歧向第三位研究者咨詢解決。 選擇Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表［11］作為隊(duì)列研究質(zhì)量評價(jià)工具對相關(guān)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

4.統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane系統(tǒng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對于二分類變量采用M-H法計(jì)算RR值、連續(xù)性變量計(jì)算SMD值對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，并計(jì)算其相應(yīng)的95% CI。P值＜0.05認(rèn)為結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因研究設(shè)計(jì)無法采用盲法，各研究間規(guī)模大小不同，兩組個(gè)體年齡選擇標(biāo)準(zhǔn)有差異，結(jié)局指標(biāo)的表達(dá)方式、測量方法和單位也不盡相同等，使得研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果 運(yùn)用文獻(xiàn)管理軟件Endnote x8進(jìn)行文獻(xiàn)查重后共檢索到3 694（中文1 328+英文2 366）篇文獻(xiàn)。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)下，對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行查閱，剔除其中不符合要求的文獻(xiàn)3 565篇，對全文進(jìn)行閱讀及質(zhì)量評價(jià)后，排除了107篇文獻(xiàn)，無RCT納入。最終納入22篇文獻(xiàn)［12-33］且均為隊(duì)列研究，其中7篇［13，23-25，27-28，31］為前瞻性研究，其余15篇［12，14-22，26，29-30，32-33］為回顧性研究。 共納入病例數(shù)2 612例，其中經(jīng)皮封堵組1 613例，經(jīng)胸封堵組999例。文獻(xiàn)檢索和篩選流程（圖1）。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征（，n）

表1 納入文獻(xiàn)基本特征（，n）

注:TCO=Transcatheter occlusion（Radiographic guidance）經(jīng)皮封堵（放射線引導(dǎo)），TTO=Transthoracic occlusion經(jīng)胸封堵；①手術(shù)成功率，②術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率，③殘余分流發(fā)生率，④手術(shù)時(shí)間，⑤總住院時(shí)間，⑥術(shù)后住院時(shí)間，⑦手術(shù)花費(fèi)；“/”表示無數(shù)據(jù)

納入研究 地區(qū) 研究時(shí)間 措施 例數(shù) 男女比例 年齡/歲 體質(zhì)量/kg ASD直徑/mm干預(yù)隨訪時(shí)間/月結(jié)局指標(biāo)張軍2002［12］ 陜西 / TCO 111 TTO 71 58/124 23.7±15.5 / 18.7±7.5 19.1±6.2 / ①白云艷2006［13］ 黑龍江 2004.02-2005.02 TCO 21 6/15 TTO 22 6/16 21（3～48） / / / ①郭鋒2007［14］ 山東 2006.1-2006.12 TCO 19 10/9 22.05±16.85 45.29±21.05 16.09±7.14 TTO 11 7/4 37.82±13.39 70.55±12.17 19.21±4.88 12 ①②⑤⑦黃先玫2007［15］ 浙江 2004.09-2005.08 TCO 27 12/15 4.7±2.4 18.2±6.7 12.6±5.5 TTO 20 10/10 4.9±4 18.9±8.1 12.7±5.4 12 ①②④⑤⑥⑦李巔遠(yuǎn)2009［16］ 北京 2007.06-2008.03 TCO 274 88/186 29.08±0.94 49.12±1.78 TTO 50 26/24 2.67±0.42 12.78±1.2 / 4.57±0.31 4.49±0.28 ①②⑤⑥⑦祁長敏2009［17］ 北京 2002.01-2009.06 TCO 37 15/22 18.5（10～35）TTO 15 5/10 19.8（8～39） / 35～43 16～45 6 ①②③⑤⑦曾文2009［18］ 北京 2006.01-2006.12 TCO 26 12/14 27.1±15.6 / 18.3±6.8 TTO 21 3/18 33.7±13.8 23±7.9 3 ①②③④遲立群2010［19］ 山東 2004.02-2009.12 TCO 43 TTO 21 / / / 12-43 2-91 ①⑥齊魯2010［20］ 山東 2004.02-2009.12 TCO 164 72/92 8.03±2.86 TTO 29 7/22 7.9±2.41 / 15.75±8.05 17.11±9.32 / ①②③④⑤⑦尚小珂2012［21］ 湖北 2009.07-2010.06 TCO 167 66/101 21.8±11.3 42.6±11.9 25.3±14.2 TTO 154 65/89 19.6±10.1 40.2±13.8 28.3±10.2 / ①②④⑦王建軍2012［22］ 山東 2006.07-2007.06 TCO 108 33/75 21.5（10～36）TTO 34 11/23 28.8（15～43） / 26.1±9.3 6 ①②③⑤鄔藝忠2013［23］ 廣東 2010.05-2012.05 TCO 49 23/26 4.8±3.1 TTO 49 22/27 5.3±3.4 / / / ①②④⑥⑦楊學(xué)永2013［24］ 天津 2003.01-2011.12 TCO 30 TTO 33 / 23.4±2.8 22.7±3.1 / 16±6 22±10 / ①⑤①④⑤傅志輝2015［26］ 福建 2007.12-2013.12葉茂2013［25］ 四川 2008.04-2012.08 TCO 40 TTO 40 53/27 41.3（5±6.38）////TCO 109 34/75 36.1±17.7 53.9±14.3 21.5±7.7 TTO 114 34/80 35.8±17.3 53±12.6 20.7±7.5 38.2 ①③④⑤⑥⑦孫小軍2015［27］ 云南 2013.06-2014-06 TCO 38 21/17 45.3±6.8 TTO 38 20/18 43.9±6.6 / / / ①④⑥艾成2016［28］ 四川 2013.05-2015.01 TCO 57 19/38 33.18±14.29 TTO 28 10/18 32.94±13.51 / 21.65±8.43 20.42±8.51 12 ①②③④⑤靳中奎2016［29］ 河南 2009.02-2015.05 TCO 20 9/11 8.56±3.37 10.72±9.61 TTO 20 7/13 6.12±5.21 7.32±8.21 / 6 ①③④⑤⑦盧中2016［30］ 安徽 2004.01-2014.08 TCO 103 / 17.3±12.9 35.9±19.5 17.6±4.9 TTO 43 17/26 16.1±12.4 33.6±18.7 19.3±5.4 1 ①②④⑦徐曉戰(zhàn)2016［31］ 河南 2014.07-2016.02 TCO 70 30/40 15.02±6.18 TTO 71 31/40 15.01±6.19 / / / ①④⑦Chen 2017［32］ 福建 2014.01-2014.12 TCO 70 31/39 18.2±6.5 35.6±19.1 18.9±5.3 1.2±0.8年TTO 85 40/45 19.1±5.3 36.1±20.2 25.6±8.8 1.3±1.1年 ②④⑤殷紅霞2018［33］ 廣西 2014.01-2016.01 TCO 30 13/17 38.32±6.13 47.34±5.16 14.24±3.12 TTO 30 14/16 36.52±5.06 53.54±7.14 15.34±2.09 18 ①④⑤

2.納入研究的基本特征與質(zhì)量評價(jià) 具體文獻(xiàn)特征信息見表1。NOS質(zhì)量評價(jià)量表下納入文獻(xiàn)得分為6～9分（滿分9分），只有低風(fēng)險(xiǎn)得分。是否進(jìn)行長期隨訪，部分文獻(xiàn)僅做定性描述，具體隨訪時(shí)長不知。大部分研究未對病例進(jìn)行充分的隨訪或未對隨訪完整性進(jìn)行說明。具體結(jié)果見圖3～4。

3.Meta分析結(jié)果 （1）手術(shù)成功率 納入文獻(xiàn)中有21篇（共2 478例）記錄了手術(shù)成功率，隨機(jī)效應(yīng)模型分析下合并效應(yīng)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組手術(shù)成功率無差別。敏感性分析示結(jié)果穩(wěn)定性良好（圖4）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

（2）術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率 納入文獻(xiàn)中有13篇（共1 680例）記錄了術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示經(jīng)皮封堵組較經(jīng)胸封堵組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率減小（RR=0.99，95%CI:0.97～1.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。 敏感性分析示結(jié)果穩(wěn)定性良好（圖5）。

（3）殘余分流發(fā)生率 納入文獻(xiàn)中有6篇（共742例）記錄了殘余分流發(fā)生率，隨機(jī)效應(yīng)模型分析下合并效應(yīng)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組殘余分流發(fā)生率無差別。敏感性分析示結(jié)果穩(wěn)定性良好（圖6）。

（4）手術(shù)時(shí)間 納入文獻(xiàn)中有14篇（共1 712例）記錄了手術(shù)時(shí)間，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示經(jīng)皮封堵組較經(jīng)胸封堵組手術(shù)時(shí)間明顯縮短（SMD:-0.74，95%CI:-1.31 to-0.16），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。敏感性分析示排除孫小軍［27］研究之后重新進(jìn)行meta分析，合并效應(yīng)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD:-0.48，95%CI:-1.02～-0.06，P=0.08， 圖7）。

（5）總住院時(shí)間 納入文獻(xiàn)中有13篇（共1 494例）記錄了總住院時(shí)間，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示經(jīng)皮封堵組較經(jīng)胸封堵組總住院時(shí)間明顯縮短（SMD:-2.20，95%CI:-3.31～-1.08），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 1）。敏感性分析示結(jié)果穩(wěn)定性良好（圖8）。

圖2 殘余分流發(fā)生率森林圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分占比

圖4 手術(shù)成功率森林圖

圖5 術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率森林圖

圖6 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

圖7 手術(shù)時(shí)間森林圖

圖8 總住院時(shí)間森林圖

圖9 術(shù)后住院時(shí)間森林圖

（6）術(shù)后住院時(shí)間 納入文獻(xiàn)中有6篇（共832例）記錄了術(shù)后住院時(shí)間，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示經(jīng)皮封堵組較經(jīng)胸封堵組術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短（SMD:-5.31，95% CI:-7.84～-2.77），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。敏感性分析示結(jié)果穩(wěn)定性良好（圖9）。

（7）手術(shù)花費(fèi) 納入文獻(xiàn)中有11篇（共1 615例）記錄了手術(shù)花費(fèi)，隨機(jī)效應(yīng)模型分析下合并效應(yīng)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組手術(shù)花費(fèi)無差別。敏感性分析示結(jié)果穩(wěn)定性良好（圖10）。

圖10 住院花費(fèi)森林圖

討 論

放射線引導(dǎo)下經(jīng)皮封堵ASD，術(shù)中主要依靠DSA技術(shù)加以引導(dǎo)，并輔以TEE監(jiān)測，該方法最大的優(yōu)點(diǎn)是對患者創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，且住院時(shí)間短［34］。手術(shù)要求術(shù)者對人體血管走行、心內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及介入技術(shù)有較好的掌握［35］，由于導(dǎo)絲及封堵器需經(jīng)過血管，其手術(shù)入路行程相對較長，要求外周血管較粗，這就增加了出血、損傷血管等風(fēng)險(xiǎn)，也是患兒在低齡、低體質(zhì)量時(shí)不能介入封堵的主要原因［36］，同時(shí)術(shù)中放射線的使用也使患者和醫(yī)護(hù)人員不可避免的受到輻射損傷。

經(jīng)胸微創(chuàng)ASD封堵術(shù)是在導(dǎo)管介入ASD封堵術(shù)的基礎(chǔ)上，經(jīng)改進(jìn)與發(fā)展而來的一種微創(chuàng)治療雜交方法，它不需體外循環(huán)機(jī)和大型心血管造影設(shè)備，避免體外循環(huán)對機(jī)體的損傷和心肌缺血再灌注損傷［37］，輸送管道較經(jīng)皮封堵短，閉合器正向面對ASD釋放，放置更直接，牽拉試驗(yàn)較經(jīng)皮封堵的方式更為可靠。心外科醫(yī)生在經(jīng)過系統(tǒng)規(guī)范的培訓(xùn)之后可以在外科手術(shù)室開展這項(xiàng)手術(shù)，如放置失敗，可直接延長切口，經(jīng)右胸行體外循環(huán)直視下補(bǔ)救［38-39］。

本次Meta分析結(jié)果顯示:兩組在手術(shù)成功率、殘余分流發(fā)生率、手術(shù)花費(fèi)比較中并無差別，術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間、總住院時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間比較中經(jīng)皮封堵組均優(yōu)于經(jīng)胸封堵組。經(jīng)皮封堵與經(jīng)胸封堵療效相當(dāng)，經(jīng)胸封堵手術(shù)入路行程短，需在胸壁做一小切口，使封堵更加可靠安全的同時(shí)對患者產(chǎn)生了一定損傷，在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也高于經(jīng)皮封堵，同時(shí)也延長了患者的術(shù)后康復(fù)時(shí)間。放射線引導(dǎo)經(jīng)皮ASD封堵術(shù)對ASD位置分型有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，只適用于缺損典型的、邊緣完整的患者，并不適合所有分型的ASD。對于不滿足經(jīng)皮封堵適應(yīng)證的患者，可考慮經(jīng)胸封堵作為代替治療方案。

研究的局限性:納入研究分組多按照患者意愿及房缺具體分型決定，研究結(jié)果未比較兩種術(shù)式在適應(yīng)證上的差別。部分納入研究術(shù)后隨訪時(shí)間僅做定性描述且失訪率未知。結(jié)局指標(biāo)手術(shù)時(shí)間的比較中敏感性分析示合并效應(yīng)值受單個(gè)研究影響較大，穩(wěn)定性有待提升。由于存在許多醫(yī)療道德、倫理方面的原因，以及無法采用盲法進(jìn)行分組，納入研究缺乏RCT，可能對本研究結(jié)果的論證強(qiáng)度造成影響。

綜上所述，放射線引導(dǎo)下經(jīng)皮封堵與超聲引導(dǎo)下經(jīng)胸封堵治療ASD在手術(shù)成功率、殘余分流和住院花費(fèi)上并無差別，經(jīng)皮封堵雖然使患者暴露在放射線下，但對患者創(chuàng)傷較小，術(shù)后并發(fā)癥少且恢復(fù)時(shí)間較快。如何在減少術(shù)中放射量的同時(shí)擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證，也是我們需要考慮的問題。以上結(jié)果仍需大樣本的實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及更多高級別的證據(jù)來支持驗(yàn)證。