雷珠單抗聯合玻璃體切割術治療DR合并新生血管性青光眼

姜 輝，李家臣，黃亞琳

0引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者較為常見的并發癥，是糖尿病血糖控制不佳，視網膜血管出現病變，也是導致患者最終失明的主要原因[1]。糖尿病視網膜病變病理表現為視網膜新生血管大量形成，發展越嚴重會導致患者新生毛細血管破裂，血液直接進入玻璃體腔，導致玻璃體出現積血，纖維增殖膜出現收縮，使視網膜被牽拉脫離[2-3]。目前臨床上對于DR的常規治療方案是采用藥物、手術等干預，但單一治療方案臨床效果均欠佳，不能完全抑制疾病發展[4]。玻璃體切割術是眼科常用的治療DR的手術方案，可有效去除玻璃體內積血，改善視網膜牽拉受力作用，利于患者視網膜復位，恢復視力[5]。但該手術方案，只能解除積血問題，并不能從源頭改善新生血管形成。新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一種病因復雜，對視功能和眼球結構破壞嚴重的繼發性青光眼，常規的抗青光眼藥物和手術治療效果均不佳[5]。雷珠單抗是一種可抑制新生視網膜血管的藥物，對DR有一定臨床意義[6]。本試驗就以我院眼科收治的198例糖尿病視網膜病變合并新生血管性青光眼患者的臨床資料進行回顧性研究，探究其臨床療效。具體分析如下。

組別眼數手術時間(min)新生血管出血次數(次)電凝次數(次)觀察組103103.41±10.820.59±0.180.67±0.28對照組95121.30±11.211.35±0.221.63±0.31t11.42426.68922.894P<0.001<0.001<0.001

注：觀察組：術前注射雷珠單抗聯合玻璃體切割術治療；對照組：單純采用玻璃體切割術治療。

1對象和方法

1.1對象選取2016-01/2018-02我院眼科收治的198例糖尿病視網膜病變合并新生血管性青光眼患者作為研究對象。根據患者治療方案不同分為觀察組(103例103眼)和對照組(95例95眼)，觀察組患者采用術前注射雷珠單抗聯合玻璃體切割術治療，對照組單純采用玻璃體切割術治療。觀察組：男53例，女50例；年齡50～76(平均56.7±6.4)歲；糖尿病病史5～16(平均10.9±2.8)a；青光眼分期：Ⅰ期58例，Ⅱ期45例。對照組：男46例，女49例；年齡51～78(平均57.3±6.6)歲；糖尿病病史6～15(平均11.2±2.6)a；青光眼分期：Ⅰ期52例，Ⅱ期43例。兩組患者年齡、性別、糖尿病病史、青光眼分期等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過我院醫學倫理委員會批準通過。

1.1.1納入標準(1)患者均符合第八版《內科學》[7]糖尿病視網膜病變合并新生血管性青光眼的診斷標準；(2)糖尿病視網膜病變處于Ⅳ～Ⅴ期；(3)青光眼分期處于Ⅰ～Ⅱ期；NVG分期[6]：Ⅰ期(青光眼前期)：虹膜或前房角紅變，但不危及濾過功能，眼壓正常；Ⅱ期(開角型青光眼期)：前房角無關閉，但新生血管形成并伸入小梁網，房水外流受阻，眼壓升高；Ⅲ期(閉角型青光眼期)新生血管收縮，前房角粘連，關閉，眼壓急劇升高；(4)患者為雙眼發病，取病變較重眼入組研究，如雙眼程度一致，統一取右眼為研究對象；(5)患者或家屬簽署知情同意書。

1.1.2排除標準(1)患者有眼部外傷史；(2)患者已有視網膜脫離；(3)患者伴有晶狀體混濁；(4)患者為高度近視；(5)患者眼睛出現感染；(6)患者伴有其他的血液系統疾病；(7)患者伴有嚴重的甲狀腺功能亢進。

1.2方法所有患者均為同一術者實施手術。對照組患者術前不注射雷珠單抗治療，直接采取玻璃體切割術，使用0.02g/mL利多卡因(國藥準字H37022147)和7.5g/L布比卡因(國藥準字H20020570)按照1∶1混合后對眼球進行麻醉，待麻醉起效后進行標準三通道玻璃體切除，清除眼球內積血，剝離視網膜前增殖膜，全視網膜光凝，手術完畢后填充硅油。觀察組患者采用雷珠單抗(注冊證號S20140003)進行預處理，在注射前3d采用5g/L左氧氟沙星滴眼液(國藥準字J20100046)，4次/d，持續到注射當天，再采用鹽酸丙美卡因滴眼液(注冊證號H20160133)進行表面麻醉，沖洗結膜囊，在角膜緣后約4mm進針注入10mg/mL雷珠單抗0.05mL，在注射后1h嚴格控制眼壓穩定，并在1wk后進行玻璃體切割術。兩組患者術后均使用可吸收線進行縫合，并給予妥布霉素地塞米松眼膏(3.5g/支，批準文號H20140737)進行涂眼。

Ⅱ期手術：玻璃體切割術后10～15d，待虹膜新生血管基本消退，前房炎癥反應明顯減輕后行Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術。術中采用球后阻滯麻醉，在顳上象限做以穹窿為基底的結膜瓣，將引流盤固定于角膜緣后9～10mm處淺層鞏膜上，將AGV引流管修剪到合適長度后插入前房，固定于淺層鞏膜上，縫合后妥布霉素地塞米松眼藥膏包眼，術后妥布霉素地塞米松滴眼液4次/d，復方托吡卡胺滴眼液2次/d滴眼，1～2wk。

觀察指標：兩組患者玻璃體切割手術時間，玻璃體切割手術中出血次數、電凝次數。檢測兩組患者術前以及玻璃體切割手術后1wk，Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術后1mo最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)情況、采用Goldmann測量眼內壓變化情況。采用光相干斷層掃描測定Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術后1mo黃斑中心凹厚度值。玻璃體開始手術前、Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術開始前房水中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，在患者開眼瞼后生理鹽水沖洗結膜囊，在角膜緣穿刺進入抽取0.1mL房水、在-70℃冰箱中保存，采用ELISA檢測VEGF水平，操作按照試劑盒說明書操作。

2結果

2.1兩組患者手術一般情況比較觀察組患者的玻璃體切割手術時間、玻璃體切割手術中新生血管出血次數、電凝次數均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表1。

2.2兩組患者BCVA比較兩組患者手術前后BCVA比較差異有統計學意義(F組別=19.736，F時間=939.645，均P<0.001)。兩組患者術前BCVA比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組患者在術后1wk，1mo BCVA值均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表2。

組別眼數術前玻璃體切割手術術后1wkⅡ期Ahmed房水引流閥植入術術后1mo觀察組1031.86±0.590.43±0.120.45±0.13對照組951.84±0.620.58±0.150.59±0.16 t0.2327.7986.779P0.816<0.001<0.001

注：觀察組：術前注射雷珠單抗聯合玻璃體切割術治療；對照組：單純采用玻璃體切割術治療。

組別眼數術前玻璃體切割手術術后1wkⅡ期Ahmed房水引流閥植入術術后1mo觀察組10346.8±5.116.8±3.114.1±2.1對照組9547.1±5.319.2±3.516.1±2.9 t0.4055.1155.589P0.685<0.001<0.001

注：觀察組：術前注射雷珠單抗聯合玻璃體切割術治療；對照組：單純采用玻璃體切割術治療。

組別眼數VEGF(pg/mL)玻璃體切割手術術前Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術前Ⅱ期Ahmed房水引流閥植入術后1mo視網膜黃斑中心凹厚度值(μm)觀察組103350.1±56.4115.8±22.4262.2±35.4對照組95348.4±55.3141.3±26.4289.3±37.6 χ20.2137.3465.223P0.830<0.001<0.001

注：觀察組：術前注射雷珠單抗聯合玻璃體切割術治療；對照組：單純采用玻璃體切割術治療。

表5 兩組患者并發癥比較眼(%)

組別眼數玻璃體出血一過性眼壓升高視網膜脫離合計觀察組1033(2.9)8(7.8)011(10.7)對照組955(5.3)19(20.0)3(3.2)27(28.4)

注：觀察組：術前注射雷珠單抗聯合玻璃體切割術治療；對照組：單純采用玻璃體切割術治療。

2.3兩組患者眼壓測定比較兩組患者手術前后眼壓比較差異有統計學意義(F組別=35.989，F時間=2081.013，均P<0.001)。兩組患者術前眼壓比較，差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組患者在術后1wk，1mo眼壓均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表3。

2.4兩組患者VEGF和視網膜黃斑中心凹厚度值比較兩組患者術前VEGF比較差異無統計學意義(P>0.05)，引流閥植入術前VEGF和引流閥植入術后1mo視網膜黃斑中心凹厚度值均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表4。

2.5兩組患者并發癥比較觀察組患者總并發癥發生率10.7%，顯著低于對照組總并發癥發生率28.4%，差異具有統計學意義(χ2=10.030，P=0.002)，見表5。

3討論

玻璃體切割術是目前對糖尿病視網膜病變常用的治療方案，在糖尿病視網膜病變中，眼部視網膜新生血管本身通透性較大，容易出現視網膜水腫，因此單純采用玻璃體切割術可能會導致患者出現血管破裂出血，使手術視野不清，手術操作不便，清除不徹底等缺點[8-10]。VEGF是一種高度特異性的促血管內皮生長因子，具有增加血管通透性、增殖和血管形成的功能，近年來已有研究表明糖尿病視網膜病變與VEGF密切相關[11-12]。VEGF是眼內新生血管的刺激因子，當視網膜出現缺血，機體應激性出現VEGF的高表達，房水中的VEGF會顯著升高，在虹膜、前房角等位置大量出現新生血管，并且能夠一定程度上破壞血-視網膜屏障，導致出現新生血管性青光眼[13-14]。糖尿病視網膜病變合并新生血管性青光眼單純采用玻璃體切割術手術難度較大。

NVG是一種與新生血管形成有關的青光眼，對眼球和視功能破壞嚴重，常常繼發于全身或眼部的嚴重缺血性視網膜疾病，主要臨床表現為虹膜和前房角新生血管膜形成，眼壓顯著升高，同時伴有明顯的眼部充血、角膜水腫等癥狀。雷珠單抗是一種單克隆抗體片段，主要作用是靶向抑制人VEGF，并且親和力較高，使VEGF無法與其受體結合，阻礙新生血管的生成，并降低血管通透性[15-16]。本試驗研究發現玻璃體切割術中觀察組患者的手術時間、新生血管出血次數、電凝次數均顯著低于對照組，且差異具有統計學意義(P<0.001)，表明術前采用雷珠單抗進行預處理，對新生血管有一定抑制作用，視網膜水腫緩解，進行手術時視野清晰便于操作，牽拉時不易出現視網膜脫落，可顯著降低手術難度，減少手術時間、新生血管出血次數以及電凝次數。同時本研究結果顯示，Ⅱ期手術前房水中VEGF顯著低于對照組，且差異具有統計學意義(P<0.001)，分析原因在于觀察組術前采用雷珠單抗進行預處理，通過手術可將房水中VEGF進行清除，并破壞新生血管支架，雷珠單抗具有抑制VEGF的作用，術后可顯著減少新生血管的產生，通透性降低，使房水中VEGF減少，有利于阻礙患者病情進展。本文創新點在于先進行玻璃體切割術控制原發病，Ⅱ期行引流閥植入，使Ⅱ期手術效果更好。通過對患者進行隨訪發現，觀察組患者在術后1wk，1mo BCVA、眼壓、視網膜黃斑中心凹厚度值以及并發癥均顯著低于對照組，且差異具有統計學意義(P<0.001)，以上結果均表明術前使用雷珠單抗進行預處理，可使VEGF合成、分泌減少，在一定程度上緩解視網膜水腫，使視網膜黃斑中心凹厚度值下降，同時能夠使手術視野清晰，降低手術難度，使術后并發癥顯著減少，新生血管減少，虹膜、房角血管萎縮，使房內壓出現下降，視力矯正較好。Brown等[16]指出,雷珠單抗能抑制眼底新生血管形成,在改善黃斑水腫、提高視力水平方面具有積極意義，與本研究結果一致。宋莉等[17]采用雷珠單抗輔助PPV治療PDR,發現術后70%患者視力提高,且隨訪期間未出現與藥物有關的不良反應。章暉等[18]以174例PDR患者作為對象,均行23G PPV治療,注射雷珠單抗組醫源性視網膜裂孔及術后并發癥發生率顯著低于未注射雷珠單抗組，均與本文研究結果一致。

綜上所述，雷珠單抗聯合玻璃體切割術治療糖尿病視網膜病變合并新生血管性青光眼的臨床效果顯著，抑制VEGF的合成、分泌，減少新生血管的產生，術后并發癥顯著降低，視力恢復良好。本文不足之處是隨訪時間過短，樣本量不足，后期將繼續進行隨訪，擴大樣本量，多中心合作，為臨床治療提供更多的指導。