羥苯磺酸鈣分散片聯合明目地黃丸治療NPDR的臨床療效

阿依努·努拉厚，王 雁，卜 倩，趙 勇

0引言

目前，隨著人們經濟水平及生活方式的不斷提高與改變，糖尿病患者的數量日趨增多，已嚴重影響到患者的生活質量[1]。非增殖期糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)作為糖尿病微血管病變的主要并發癥之一，是導致患者眼盲的主要眼科疾病[2-3]。其發病率隨著糖尿病發病率的提升而不斷增加，如不及時治療易造成視功能損害甚至失明[4]。臨床治療該病的藥物較多，如羥苯磺酸鈣分散片等西藥[5]，但單純運用西藥治療，效果不理想。近年來多種中成藥逐漸被用于聯合治療NPDR，如芪明顆粒[6]、復方丹參滴丸[7]等，而對于羥苯磺酸鈣分散片聯合明目地黃丸治療的研究還很少見[8]。因此，本研究主要觀察應用羥苯磺酸鈣分散片聯合明目地黃丸治療NPDR患者的臨床評價指標、視網膜新生血管相關因子及血脂水平進行研究分析，現報告如下。

1對象和方法

1.1對象選取2017-01/2018-03于新疆醫科大學附屬中醫醫院診治的100例194眼NPDR患者隨機分為兩組，觀察組(50例96眼)和對照組(50例98眼)，其中觀察組男20例38眼，女30例58眼；年齡43～72(平均52.61±5.39)歲；糖尿病病程3～26(平均10.33±2.54)a；Ⅰ期13例22眼，Ⅱ期20例40眼，Ⅲ期17例34眼。對照組中男22例42眼，女28例56眼，年齡45～73(平均53.02±5.41)歲；糖尿病病程2～25(平均9.88±3.33)a；Ⅰ期14例26眼，Ⅱ期21例42眼，Ⅲ期15例30眼。兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)所有患者均符合NPDR診斷標準[9]；(2)均符合2型糖尿病診斷標準[9]；(3)既往1mo內血糖控制良好、糖化血紅蛋白<7.5%；(4)均為首次診斷，既往未接受過該病藥物治療；(5)眼底檢查示NPDRⅠ～Ⅲ期。排除標準：(1)排除嚴重臟器等疾病史、合并嚴重感染、腎功能不全患者；(2)排除合并青光眼、視網膜脫落、白內障等患者。本研究經本院醫學倫理委員會批準且取得患者及其家屬同意。

1.2方法兩組患者均給予合理控制飲食，根據患者血糖水平，服用二甲雙胍、格列吡嗪片以及格列齊特等磺脲類藥物，或者注射胰島素；根據患者病情選用降血壓藥物。

對照組給予羥苯磺酸鈣分散片，2片/次，250mg/片，3次/d，口服，連續治療1mo。觀察組在對照組基礎上加用明目地黃丸，9g/次，2次/d，一個療程14d，每個療程間隔3d，持續治療2個療程。

采集兩組患者治療前及治療2個療程后空腹靜脈血5～10mL，離心，分離血清。觀察檢測兩組患者治療前后視野灰度值、血管瘤體積、黃斑厚度、出血斑面積及視力情況；采用酶聯免疫吸附法檢測血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、色素上皮衍生因子(PEDF)及組織因子(TF)水平；應用H7600全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

2結果

2.1兩組患者治療前后臨床評價指標比較治療前，兩組患者臨床評價指標(包括視野灰度值、黃斑厚度、血管瘤體積、出血斑面積及視力情況)比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者視野灰度值、黃斑厚度、血管瘤體積、出血斑面積均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，視力情況則較治療前顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組視野灰度值、血管瘤體積、黃斑厚度、出血斑面積較對照組下降更為明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，視力升高更為明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療前后視網膜新生血管相關因子水平比較治療前，兩組患者視網膜新生血管相關因子水平(包括VEGF、PEDF、IGF-1及TF)比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者VEGF、IGF-1及TF均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，PEDF水平較治療前顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)；且觀察組VEGF、IGF-1及TF水平較對照組下降更為明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，PEDF水平較對照組升高更為明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者治療前后血脂水平比較治療前，兩組患者血脂水平(包括TC、TG、HDL-C及LDL-C)比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者TC、TG及LDL-C均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，HDL-C水平較治療前顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)；且觀察組TC、TG及LDL-C水平較對照組下降更為明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，HDL-C水平較對照組升高更為明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

3討論

NPDR是糖尿病常見并發癥，也是最嚴重的糖尿病微血管病變之一[10]，以阻塞、滲出及增生為主要臨床特征。隨著病程的延長，患者可能出現黃斑區水腫、滲出、眼底出血甚者視網膜脫離、失明等癥狀[11]，是導致糖尿病患者眼盲的主要病因。且NPDR的發病率較高，一旦發病很難逆轉[12-13]。研究認為，NPDR發病是多因素相互協調、相互影響的結果。其中高血糖、氧自由基的形成、增生性細胞因子的產生、蛋白質非酶糖基化、血流動力學、凝血功能、多元醇-肌醇代謝異常等與NPDR的發生、發展有著密切聯系[14]。尤其是長期存在的高血糖環境，會使視網膜微血管細胞通透性、硬度增加，出現過度增殖、血管閉塞及出血等病理變化，使得微血管細胞結構完全喪失，導致視力下降甚至失明。為延緩NPDR進展需要嚴格控制血糖，臨床常采用藥物、激光療法和玻璃體切割手術等治療方法，其中多種中成藥也逐漸被用于聯合治療NPDR。

組別眼數視野灰度值 (%)治療前治療后血管瘤體積 (μm3)治療前治療后黃斑厚度 (μm)治療前治療后出血斑面積 (mm2)治療前治療后視力情況治療前治療后觀察組964.18±0.251.31±0.14a18.63±2.5910.16±0.96 a381.43±8.20313.15±3.74 a2.89±0.351.08±0.17 a0.29±0.040.12±0.02 a對照組984.25±0.282.24±0.21 a19.29±2.0813.36±0.88 a379.34±10.04366.85±7.10 a2.92±0.331.92±0.23 a0.30±0.060.21±0.02 a t0.1123.5430.1872.2760.1633.3720.1914.0621.36331.337P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：對照組：采用羥苯磺酸鈣分散片治療；觀察組：羥苯磺酸鈣分散片聯合明目地黃丸治療。aP<0.05vs治療前。

組別例數VEGF(pg/mL)治療前治療后PEDF(μg/L)治療前治療后IGF-1(ng/mL)治療前治療后TF(pg/mL)治療前治療后觀察組50156.69±18.90103.80±13.73 a69.51±15.4789.30±11.00 a166.66±29.3891.00±18.41 a213.53±18.61134.76±17.18 a對照組50158.44±23.46141.54±8.66 a66.58±16.6981.42±10.81 a168.88±30.91124.18±22.79 a210.92±19.78191.26±29.88 a t0.1533.6740.3122.8370.1173.3750.1083.058P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：對照組：采用羥苯磺酸鈣分散片治療；觀察組：羥苯磺酸鈣分散片聯合明目地黃丸治療。aP<0.05vs治療前。

組別例數TC治療前治療后TG治療前治療后HDL-C治療前治療后LDL-C治療前治療后觀察組506.33±0.994.70±0.53 a 2.36±0.961.48±0.32 a 1.26±0.281.92±0.34 a3.19±0.261.79±0.28 a對照組506.00±1.035.47±0.73 a2.30±1.061.77±0.36 a1.35±0.331.71±0.25 a3.22±0.292.48±0.49 a t0.1871.8970.1122.2090.3721.9230.2733.532P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：對照組：采用羥苯磺酸鈣分散片治療；觀察組：羥苯磺酸鈣分散片聯合明目地黃丸治療。aP<0.05vs治療前。

羥苯磺酸鈣分散片是一種血管保護類藥物，是治療NPDR的常用藥物，能夠通過降低血液的粘滯度及抑制血小板的粘附和聚集功能，抑制血栓形成；減輕毛細血管通透性和視網膜白蛋白滲出；抑制血管平滑肌增殖和血管內皮細胞凋亡[12]。對于改善患者血液流變學、凝血及血管內皮功能十分有效[15]，能夠在一定程度上延緩視網膜病變的進程，但仍有部分患者會嚴重影響視覺功能[16]。NPDR為中醫之消渴病眼部并發癥，屬中醫眼科“視瞻昏渺”、“暴盲”、“云霧移睛”范疇[17-18]，治療以化瘀通絡、滋陰益氣為主[12]。中醫認為在糖尿病發生發展過程中，常有陰虛津虧加重燥熱，而燥熱更是耗氣傷陰。明目地黃丸具有滋腎、養肝、明目的功效，主治肝腎陰虛，目澀畏光，視物模糊，迎風流淚[19-20]。原方以六味地黃丸為滋養肝。腎之基礎，更增熟地黃、當歸、五味子益精養血；柴胡升散，疏肝解郁。全方補中有瀉，升降得宜，共呈補養肝腎，益精明目的作用，諸藥合用，共奏滋陰、養肝明目之功。

NPDR患者的一個重要病理特征是視網膜血管新生，視網膜內新生血管的調控又涉及到多種細胞因子[21]。VEGF是功能最強的血管生長促進因子，具有肝素結合活性，能夠刺激內皮細胞增生，上調血漿纖溶酶原激活物表達，導致細胞外基質變形，促進血管新生并且降低血管內皮細胞間的緊密連接、增加血管通透性[12, 22-23]。PEDF是一種天然的新生血管抑制因子，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑基因超家族，雖不具有抑制蛋白酶活性，但能抑制多種促血管生成因子，能夠抑制內皮細胞生長遷移及抑制缺血誘導的視網膜新生血管形成作用[24]，拮抗視網膜內的血管新生過程、延緩NPDR病情進展，發揮保護作用[25-26]。IGF-1是一類具有促生長效應的多功能細胞因子，能夠促進視網膜內血管新生及纖維增生，加速NPDR病情發展[27]，正常情況下，IGF-1無法穿過血-視網膜屏障進入眼組織，但在長期高血糖作用下，會破壞屏障，損傷視網膜，釋放IGF-1[28]。TF即凝血因子Ⅲ，又稱為組織凝血活酶，是內源性及外源性凝血系統的共同啟動因子，能夠誘導增加血管通透性，生成新生血管，其過度表達能夠激活凝血過程形成微血栓[29-30]。黃菁等[21]對76例NPDR患者研究發現，在實施羥苯磺酸鈣聯合芪明顆粒治療后，患者VEGF(103.5±14.6pg/mL)、IGF-1(3.25±0.66pg/mL)、TF(136.2±17.5pg/mL)均顯著低于羥苯磺酸鈣單獨治療(P<0.05)，PEDF(557.2±71.5ug/L)顯著高于羥苯磺酸鈣單獨治療(P<0.05)；本研究結果發現，治療后，兩組患者VEGF、IGF-1及TF均較治療前顯著降低(P<0.05)，PEDF水平較治療前顯著升高(P<0.05)；且觀察組VEGF、IGF-1及TF水平較對照組下降更為明顯(P<0.05)，PEDF水平較對照組升高更為明顯(P<0.05)；上述結果提示羥苯磺酸鈣分散片可以抑制患者視網膜內新生血管的形成，聯合明目地黃丸治療效果更佳。

糖尿病患者往往合并血脂異常，血脂水平的升高不僅會使組織過氧化，損傷血管壁，紊亂內皮功能；還會造成細胞膜脂質結構發生變化，導致微循環障礙、視網膜組織缺氧及血管病變，出現眼底動脈硬化、出血等一系列微血管病變，最終形成微血栓，破壞視網膜屏障[31-33]。因此，血脂異常是NPDR的危險因素，改善血脂水平也是治療NPDR的措施之一。且血脂代謝非常復雜，各個血脂指標間相互影響、相互作用。糖尿病患者由于自身血糖、脂肪等代謝紊亂，糖分解受阻，會使TG濃度升高，刺激肝臟合成大量LDL-C。TG滲入細胞膜，會使內皮功能發生障礙，造成視網膜出血及水腫。LDL-C水平的升高會增加血液粘滯度，減慢血流速度，引起組織多度氧化，損傷血管壁，促進微血栓形成，進而發展為NPDR，是NPDR的重要因素之一。HDL-C作為脂質代謝重要限速酶，不僅能夠發揮膽固醇逆運轉作用，還具有抗炎、保護血管完整性、促進血管內皮損傷修復的作用，其低水平可促進NPDR的發展[34-35]。郝曉軍等[36]對106例2型糖尿病視網膜病變患者研究發現，在實施羥苯磺酸鈣治療后，患者TG(1.8±0.7mmol/L)、TC(2.4±1.2mmol/L)、LDL(2.7±0.7mmol/L)均顯著低于常規降糖治療患者(P<0.05)，HDL(1.9±0.7mmol/L)顯著高于常規降糖治療患者(P<0.05)；本研究結果發現，治療后兩組患者TC、TG及LDL-C均較治療前顯著降低(P<0.05)，HDL-C水平較治療前顯著升高(P<0.05)；且觀察組TC、TG及LDL-C水平較對照組下降更為明顯(P<0.05)，HDL-C水平較對照組升高更為明顯(P<0.05)；上述結果提示羥苯磺酸鈣分散片可更好地改善血脂水平，降低高水平血脂對NPDR患者微血管的損害，聯合明目地黃丸治療效果更佳。王彥方等[37]對46例糖尿病視網膜病變患者研究表明，在實施糖脈康顆粒聯合羥苯磺酸鈣治療后，患者視野灰度值(1.65%±0.18%)、出血斑面積(1.27±0.31mm2)、黃斑厚度(300.36±9.75μm)，均顯著低于治療前(P<0.05)；而本研究表明，治療后兩組患者視野灰度值、血管瘤體積、黃斑厚度、出血斑面積水平均較治療前顯著降低(P<0.05)；上述結果表明，羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網膜病變效果較好。

綜上認為，羥苯磺酸鈣分散片聯合明目地黃丸治療能夠更好地改善NPDR患者臨床評價指標水平，抑制血管新生，改善血脂水平，降低對微血管的損害，延緩NPDR病情發展。