角膜膠原交聯聯合RGPCL治療圓錐角膜的臨床研究

徐英男，蔣 沁，薛勁松

0引言

角膜膠原交聯(corneal collagen crossing，CXL)是一種通過增加角膜纖維間的共價鍵連接和增強角膜的機械強度來阻止圓錐角膜病變的過程[1]，于1998年由Spoerl等[2]首次提出。CXL是唯一可以延緩或阻止圓錐角膜進展的治療方法，目前臨床上主要應用于治療進行性圓錐角膜、角膜潰瘍以及高度近視患者在準分子激光原位角膜磨鑲術前減少術后近視回退或醫源性角膜擴張的風險等[3]。圓錐角膜由于角膜前突變形產生高度不規則散光，導致像差增大，是患者視覺質量低下的主要原因。框架眼鏡往往無法良好矯正，硬性透氣性角膜接觸鏡(rigid gas permeable contact lens，RGPCL)通過與淚液鏡的有效彌合重塑成新的圓滑的中心光學界面，有效消除角膜散光，減少像差，可以為患者提供良好的矯正視力[4]。我們對2015-01/2017-01確診為進展期圓錐角膜的患者行去上皮加速CXL治療，根據治療后患者情況配戴框架鏡或者RGPCL，評估其臨床效果。

組別眼數年齡(歲)UCVA(LogMAR)BCVA(LogMAR)眼壓(mmHg)SE(D)A組3021.33±5.210.75±0.710.22±0.0812.77±3.17-7.11±4.61B組2121.05±5.000.80±0.750.30±0.1912.48±2.52-7.48±4.80 t0.1960.5430.2520.3490.272P0.8460.5960.3020.7280.787

注：A組：行去上皮加速CXL治療后配戴框架鏡；B組：行去上皮加速CXL治療后配戴RGPCL。

組別眼數治療前治療后12motPA組300.22±0.080.26±0.16-1.5840.113B組210.30±0.190.11±0.03-3.235<0.05 t0.252-2.412P0.302<0.05

注：A組：行去上皮加速CXL治療后配戴框架鏡；B組：行去上皮加速CXL治療后配戴RGPCL。

組別眼數治療前治療后12motPA組30-7.11±4.61-7.21±4.66-0.4260.670B組21-7.48±4.80-6.80±3.01-1.3520.176 t0.272-0.221P0.7870.827

注：A組：行去上皮加速CXL治療后配戴框架鏡；B組：行去上皮加速CXL治療后配戴RGPCL。

1對象和方法

1.1對象回顧性非隨機分配對照研究。選取2015-01/2017-01在我院確診為進展期圓錐角膜并行去上皮加速CXL治療的患者51例51眼納入本研究，其中男38例，女13例，年齡11～34歲。按照治療后有無配戴RGPCL分為兩組。A組患者30例30眼行去上皮加速CXL治療后配戴框架鏡，其中男24例，女6例；右眼19眼，左眼11眼。B組患者21例21眼行去上皮加速CXL治療后配戴RGPCL，其中男14例，女7例；右眼19眼，左眼2眼。治療前兩組患者年齡、裸眼視力(uncorrected visual acuity，UCVA)、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、等效球鏡度(spherical equivalent，SE)差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經過南京醫科大學眼科醫院醫學倫理委員會批準，且所有患者或其監護人在治療前均簽署知情同意書。

1.1.1納入標準(1)確診為原發性圓錐角膜，且處于進展期，圓錐角膜進展期評定標準：角膜最大曲率值(maximal keratometry，Kmax)增加1D以上和/或平均角膜曲率(mean keratometry，Km)增加1D以上和/或屈光散光增加1D以上和/或12～18mo內角膜厚度減少10%以上[5-6]；(2)去除角膜上皮后角膜基質最薄處厚度≥400μm；(3)無其它影響視力的眼部疾病患者。

1.1.2排除標準(1)去除角膜上皮后角膜基質最薄處厚度<400μm；(2)合并急性眼部感染或其它眼部活動性疾病者；(3)既往有眼部外傷史或手術史者；(4)存在眼底疾病等其它影響視力的疾病患者。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者治療前常規行淚道沖洗，并進行視力、眼壓等相關檢查。治療前1d常規滴用5g/L左氧氟沙星滴眼液，每小時一次。治療前30min采用10g/L硝酸毛果蕓香堿滴眼液點眼縮瞳，每5min一次，共3次；采用鹽酸奧布卡因滴眼液進行表面麻醉，每5min一次，共3次。所有患者均行去上皮加速CXL治療，刮除中央直徑約8mm范圍的角膜上皮，角膜表面放置角膜硅膠環，滴1g/L核黃素溶液，每3min滴一次，持續30min。核黃素滴注結束后，在角膜中心進行超聲角膜厚度測量，角膜厚度均達到400μm，裂隙燈下用鈷藍色光觀察，可見核黃素滲透角膜全層直至前房。校準能量后，用紫外線A(ultraviolet A，UVA)照射儀照射角膜10min，波長370nm，能量密度9mW/cm2，照射期間每5min點1次1g/L核黃素溶液。照射完成后，配戴繃帶式角膜接觸鏡，局部應用氧氟沙星眼膏點眼。治療后滴用5g/L左氧氟沙星滴眼液，每日4次，用藥1wk；1g/L溴芬酸鈉滴眼液，每日3次，用藥2wk；3g/L玻璃酸鈉滴眼液促進角膜上皮修復，用藥4wk。所有患者均于5d后摘除繃帶式角膜接觸鏡，加用1g/L氟米龍滴眼液點眼，每日4次，每周遞減1次，用藥4wk。所有患者于CXL治療后每日行裂隙燈顯微鏡檢查，觀察角膜炎癥反應及上皮愈合情況，并調整用藥。出院后定期隨訪，CXL治療后3mo常規試戴RGPCL，因不能耐受RGPCL、RGPCL矯正視力與框架眼鏡BCVA差別在3行內、經濟狀況等原因者配戴框架眼鏡(A組)，其余患者選配RGPCL(B組)。

1.2.2觀察指標所有患者行CXL治療前及治療后12mo均進行常規視力、眼壓、裂隙燈等檢查，記錄BCVA、SE，采用Pentacam三維眼前節分析儀測量角膜前后表面形態，包括角膜前表面最小曲率(K1)、角膜前表面最大曲率(K2)、Km、Kmax、角膜頂點厚度、角膜最薄點厚度(thinnest corneal thickness，TCT)，并觀察治療后不良反應發生情況。

2結果

2.1兩組患者治療前后BCVA情況治療前后，A組患者BCVA差異無統計學意義(P>0.05)。治療后12mo，B組患者BCVA較治療前改善，且優于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2兩組患者治療前后屈光狀態治療前后，兩組患者的SE均無明顯變化，且兩組之間差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

組別眼數K1(D)治療前治療后12motPK2(D)治療前治療后12motPA組3045.80±4.2545.85±4.43-0.2830.77749.46±4.6349.50±4.75-0.3920.695B組2148.88±5.1249±6.04-2.2710.78655.26±5.5455.00±6.63-0.4050.686t-0.796-1.105-1.371-1.948P0.4300.2820.1770.066組別眼數Km(D)治療前治療后12motPKmax(D)治療前治療后12motPA組3047.38±4.2147.52±4.26-0.4230.67256.10±9.3556.25±9.28-0.4300.667B組2151.86±5.2851.60±6.58-0.5420.58867.16±10.6066.00±11.07-1.8260.068t-1.191-1.525-1.207-1.878P0.2400.1420.2330.075組別眼數角膜頂點厚度(μm)治療前治療后12motPTCT(μm)治療前治療后12motPA組30474.00±32.46461.38±32.68-1.0340.301457.63±40.56453.25±33.06-0.4400.660B組21437.60±26.02431.80±14.41-0.9440.345423.80±18.65426.20±16.29-0.1350.892t0.9062.1520.5580.104P0.3700.0440.5800.069

注：A組：行去上皮加速CXL治療后配戴框架鏡；B組：行去上皮加速CXL治療后配戴RGPCL。

2.3兩組患者治療前后角膜形態治療后12mo，兩組患者K1、K2、Km、Kmax、角膜頂點厚度、TCT分別與同組治療前比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療前，兩組患者之間角膜形態各參數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后12mo，B組患者角膜頂點厚度低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)，其余各參數兩組之間差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.4不良反應發生情況CXL治療后第1d，所有患者均有眼紅、畏光、流淚、眼部異物感等癥狀，5例患者有明顯疼痛感，均于5d內疼痛感消失，5d后均摘除繃帶式角膜接觸鏡，角膜上皮均愈合。隨訪期間均未出現角膜上皮延遲愈合、角膜潰瘍、角膜溶解、角膜內皮失代償等并發癥，CXL治療后1mo內均出現不同程度的角膜水腫和角膜上皮下霧狀混濁(haze)(1級)，1mo后均消失。

3討論

圓錐角膜屬于較常見的屈光性疑難疾病，好發于青少年時期[7]。進展期圓錐角膜多表現為近視度和散光度的快速增加，導致視力明顯下降。目前臨床上CXL治療圓錐角膜的方式有很多種，包括去上皮CXL、跨上皮CXL、加速CXL、個性化定制CXL等多種方式。去上皮CXL可以有效阻止圓錐角膜的進展，但是去上皮與顯著的術后疼痛等并發癥相關。Ghanem等[8]前瞻性研究中，43%患者去上皮CXL后第1d有4～5級疼痛(在0～5的范圍內，5級是最嚴重的疼痛)，第2d下降到24%。本研究中，所有患者治療后第1d起局部予以非甾體抗炎藥緩解眼部疼痛，5例患者治療后第1d有明顯疼痛，其余患者未見明顯疼痛，所有患者在5d內疼痛消失。研究發現，使用經典去上皮CXL后無菌浸潤的發生率為7.6%[9]，在我們的觀察中，均未出現無菌性浸潤、角膜上皮延遲愈合、角膜潰瘍、角膜溶解、角膜內皮失代償等并發癥，這與既往研究[10]結果一致。

標準去上皮CXL紫外線輻照度低(3mW/cm2)，照射時間長(30min)，患者依從性不佳，影響手術中的持續精確對焦及療效。近年來，有學者認為采用加速CXL可能是更適宜的治療方法。與標準CXL相比，加速CXL在UVA交聯的背景下，遞送相同劑量能量，通過施加更高的照度縮短治療持續時間。Shetty等[11]報道了138例138眼患者行標準CXL與加速CXL的研究，隨訪1a中，加速CXL(9mW/cm2，10min和18mW/cm2，5min)與標準CXL具有相似的結果，但是加速CXL可明顯縮短治療時間，且無不良反應發生。本研究采用加速CXL治療進展期圓錐角膜，治療后12mo兩組患者SE較治療前均未見明顯改變，這與Elbaz等[12]研究結果相似，該研究中術后1a僅UCVA顯著改善，SE及K值無顯著變化。我們發現，A組患者治療后BCVA和治療前未見明顯差異，說明CXL雖然不能直接提高患者視力，但可以控制或者延緩進展期圓錐角膜患者視力進一步下降。

角膜形態學參數是衡量圓錐角膜是否進展的關鍵指標。Wittig-Silva等[6]發現接受CXL治療后Kmax明顯變平，并有改善視力的趨勢，且在治療后4a角膜曲率持續變平。另有研究進行長期隨訪證明，圓錐角膜患者的角膜地形和波前參數在CXL治療1a后明顯改善，并且在之后的7a繼續改善[13]。而在本研究中，兩組患者隨訪12mo K1、K2、Km、Kmax較治療前差異均無統計學意義，這與胡敏等[14]研究結果一致，說明加速CXL有效控制了圓錐角膜的進展，但其照射強度和照射時間等參數的合理配置還需更多樣本的進一步研究。有研究報道TCT在CXL治療后第3mo時降低到最低值，繼而增厚，整體變化規律為先降低后逐漸增厚[10]。Chow等[15]報道去上皮CXL治療后1a TCT變薄5%，這與我們的研究結果不同。本研究中，兩組患者治療前、治療后12mo TCT差異無統計學意義，B組治療后角膜頂點厚度較A組有所變薄。目前CXL治療后的角膜厚度變化仍存在爭議，還需更多樣本和長期的隨訪進一步驗證。

臨床研究表明，配戴RGPCL可以大幅度減少圓錐角膜患者的散光和像差，獲得良好的BCVA[16]。與框架眼鏡比較，RGPCL的優勢在于與眼表淚液膜有效彌合，利用淚液鏡自然消除不規則散光，同時顯著降低棱鏡效應，使視網膜無明顯縮小和變形[17]。本研究中，B組患者治療后BCVA較治療前明顯改善，且A、B兩組患者相比，B組患者治療后BCVA明顯優于A組，這與B組患者治療后配戴RGPCL密切相關。

圓錐角膜患者的RGPCL驗配熒光素圖表現為三種結果，分別為三點接觸、頂端充盈和頂端壓迫[18]。本研究中，B組患者均表現為三點接觸式，因為它可以提供穩定的配適和BCVA，患者依從性好。由于圓錐角膜患者角膜形狀畸變，其理想的RGPCL驗配需經過很多次診斷片的試戴和調整，因此需要更高的驗配技術和花費較多的時間和精力[19]，通過改進RGPCL的鏡片設計、制作工藝和提高驗配技術，如根據角膜表面形態個性化定制鏡片、鞏膜鏡等，可以使更多的圓錐角膜患者提高對配戴RGPCL的依從性，從而進一步改善視覺質量[20]。

綜上所述，應用去上皮加速CXL治療圓錐角膜是一種安全有效的治療方法，可以有效延緩或阻止圓錐角膜的進展，治療后規范驗配合適的RGPCL對提高患者視覺質量非常重要，其遠期效果還需進一步的觀察和研究。