眼附屬器淋巴瘤的臨床病理分析

胡 軼，何為民

0引言

眼附屬器淋巴瘤(ocular adnexal lymphomas，OAL)屬于淋巴結外淋巴瘤，常發生于眼眶、眼瞼、淚腺、結膜。據文獻報道，其約占眼附屬器腫瘤的8%～20%[1-2]，占眼惡性腫瘤的10.33%～49%[3-5]。其中大部分OAL屬于非霍奇金淋巴瘤(NHL)，約占淋巴結外NHL的2%～5%[2]。近年來OAL發病率逐年上升，類型復雜多樣，對其臨床特征和病理類型進行分析可以為臨床醫師正確的診斷，擬定有效的治療方案，判斷預后奠定基礎。本研究依據世界衛生組織(WHO)分類標準[6-7]對147例確診為OAL的病例進行臨床病理分析，以提高臨床的診治水平。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析四川大學華西醫院眼科2005-08/2013-07收治并確診的OAL患者147例168眼的臨床資料，所有患者均經病理學檢查(HE染色、免疫組織化學染色、分子病理檢測)確診，遵醫囑進行治療。本研究經四川大學華西醫院倫理委員會批準。

1.2方法收集并分析患者的一般情況、臨床表現、臨床檢查(影像學、病理學)結果、治療及預后情況。OAL的病理分類標準參考WHO“造血和淋巴組織腫瘤性疾病”分類2001年(第3版)和2008年(第4版)中關于好發于眼附屬器的淋巴瘤的病理分類標準。

圖1不同OAL患者的眼部表現A：右眼突出，眼瞼腫脹，球結膜高度水腫、充血明顯，結膜下可見新生物；B：左眼球突出，上瞼腫脹、下垂，顳側球結膜水腫、充血，球結膜下可見灰白色新生物；C：左眼上、下瞼腫脹，眼球突出；D：左眼上瞼腫脹，眼球向顳側移位。

表1 OAL患者147例的一般情況

類別例數性別(男/女,例)平均年齡(歲)男女眼別(右/左/雙,例)發病部位(例,%)眼眶眼瞼結膜眼眶眼瞼均受累MALT11271/41565553/45/1481(72.3)12(10.7)8(7.1)11(9.8)DLBCL138/563517/4/211(84.6)1(7.7)1(7.7)0ENK-TCL105/546544/4/27(70.0)3(30.0)00MCL64/260713/1/22(33.3)2(33.3)02(33.3)FL11/065-1/0/001(100)00SLL11/054-0/1/01(100)000PTCL-U11/036-1/0/01(100)000ALCL10/1-31/0/01(100)000B-LBL10/15-1/0/01(100)000CHL10/1-710/0/11(100)000 合計14791/5656.754.071/55/21106(72.1)19(12.9)9(6.1)13(8.8)

注：MALT：黏膜相關淋巴組織邊緣區B細胞淋巴瘤；DLBCL：彌漫大B細胞淋巴瘤；ENK-TCL：結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型；MCL：套細胞淋巴瘤；FL：濾泡性淋巴瘤；SLL：小淋巴細胞淋巴瘤；PTCL-U：外周T淋巴細胞瘤，非特殊型；ALCL：間變性大細胞淋巴瘤；B-LBL：B淋巴母細胞淋巴瘤；CHL：經典霍奇金淋巴瘤。

2結果

2.1一般情況本研究納入OAL患者147例168眼，其中男91例(61.9%)，女56例(38.1%)，男∶女=1.625∶1；年齡3.5～87(中位數57)歲；病程20d～10a，平均18.7mo；右眼71例，左眼55例，雙眼21例；眼眶受累者106例(其中13例僅局限于淚腺)，眼瞼受累者19例，結膜受累者9例，同時累及眼眶和結膜者13例。患者的一般情況見表1。

2.2臨床表現本組患者中129例為眼部局灶性病變，18例為繼發或伴發全身其它部位淋巴瘤(其中12例患者先確診全身淋巴瘤再累及眼附屬器，4例患者首診眼科確診后發現全身病變，1例患者同時累及雙眼、雙側乳腺及雙側大腿皮下組織，1例患者同時累及眼附屬器和顱內)。最常見的癥狀前三位分別為眼部包塊、眼瞼腫脹、眼球突出(圖1)，其它癥狀包括眼痛、眼球活動受限、眼異物感、眼紅、視力下降、眼干、流淚等。

2.3臨床檢查結果

2.3.1影像學檢查計算機斷層掃描(CT)檢查可見眼眶內軟組織影，形態多樣，可局限于球結膜下、眼瞼或淚腺區生長，或彌漫包繞眼球呈鑄狀生長；核磁共振成像(MRI)檢查增強掃描有明顯強化(圖2)。

2.3.2病理學檢查

2.3.2.1病理類型B細胞非霍奇金淋巴瘤：MALT淋巴瘤112例(76.2%)、彌漫大B細胞淋巴瘤13例(8.8%)、套細胞淋巴瘤6例(4.1%)、濾泡性淋巴瘤1例(0.7%)、小淋巴瘤細胞淋巴瘤1例(0.7%)；B淋巴母細胞淋巴瘤1例(0.7%)。非B細胞非霍奇金淋巴瘤：結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型10例(6.8%)、外周T細胞淋巴瘤，非特殊型1例(0.7%)、間變性大細胞淋巴瘤1例(0.7%)。經典霍奇金淋巴瘤1例(0.7%)。

2.3.2.2組織形態學特點MALT：腫瘤細胞沿淋巴濾泡邊緣彌漫浸潤，腫瘤細胞為小中心細胞樣細胞，胞漿中等、淡染，核呈類圓形，著色深(圖3A)。彌漫大B細胞淋巴瘤：腫瘤細胞為大B淋巴細胞，彌漫浸潤，中到大細胞，圓形或類圓形，胞漿多，嗜堿性，泡狀核，染色質細，核仁單個或多個(圖3B)。套細胞淋巴瘤：腫瘤細胞主要為中、小淋巴樣細胞，不規則核，染色質密、核仁不清(圖3C)；可見擴大的套區，有大小不均的結節形成。濾泡性淋巴瘤：腫瘤細胞構成類似濾泡形態，大小較一致，多數為中心細胞，體積小或中等大，散在中心母細胞中，有1～3個靠近核膜的核仁，胞質少，嗜堿性。小淋巴細胞淋巴瘤：腫瘤細胞為小淋巴細胞，核圓形，染色質凝聚，核仁不明顯，胞漿少。B淋巴母細胞淋巴瘤：腫瘤細胞中等大小，核橢圓，胞漿少，著色淡，嗜堿性。結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型：彌漫性中等偏小淋巴樣細胞彌漫浸潤，核不規則，部分伴有脂肪壞死及肉芽腫反應(圖3D)。外周T細胞淋巴瘤，非特殊型：大小不等的異型淋巴瘤細胞彌漫增生，核中等，多形性，胞漿豐富透明，染色質粗，可見核仁。間變性大細胞淋巴瘤：中等大小腫瘤細胞緊密排列，胞質透明，核大。經典霍奇金淋巴瘤：少數大細胞散在分布于纖維組織包繞的小淋巴細胞增生結節之中。

圖2不同OAL患者的影像學檢查結果A：CT冠狀位檢查示左眼顳側球結膜下新生物；B：CT冠狀位檢查示左眼眶顳上及鼻下軟組織新生物；C：CT水平位檢查示右眼眶內軟組織向后延伸至肌椎呈鑄狀生長；D：MRI冠狀位檢查示左眼眶鼻側新生物包繞眼球生長，眼球向顳側移位，T1加權為中低信號，密度信號均勻，有明顯強化。

圖3OAL患者的病理學檢查結果A：MALT，小中心細胞樣細胞沿淋巴濾泡邊緣彌漫浸潤，大小較均一，細胞胞漿中等淡染，核類圓形、染色深，細胞界限不清晰(HE×400)；B：DLBCL，大B淋巴細胞彌漫浸潤，中到大細胞，圓形或類圓形，胞漿豐富，嗜堿性，泡狀核，染色質細，核仁單個或多個(HE×200)；C：MCL，有大小不等的結節形成，腫瘤細胞主要為中、小淋巴樣細胞，核不規則、染色質彌散、核仁不清(HE×400)；D：ENK-TCL，彌漫性中等偏小淋巴樣細胞圍繞脂肪空泡浸潤生長，周邊有出血壞死灶(HE×400)；E：CD20(+)(SP×400)；F：Mum-1(+)(SP×400)；G：CD3ε(+)(SP×200)；H：λ(+)(SP×400)。

2.3.2.3免疫組織化學特點B細胞非霍奇金淋巴瘤：CD20(+)、Mum-1(+)、CD3(+)(圖3E～G)、CD5(+)、CD10(+)、BCL-6(+)、BCL-2(+)。非B細胞非霍奇金淋巴瘤：CD30(+)、CD15(+)。經典霍奇金淋巴瘤：CD15(+)。29例患者行λ和κ輕鏈抗原檢測，其中12例患者λ(+)(圖3H)，17例患者κ(+)。73例患者行LGH基因檢測，其中37例(+)。本組患者中Ki-67(++++)者11例(7.5%)，(++)者4例(2.7%)，(+)者114例(77.6%)，(-)者18例(12.2%)。

2.4治療及預后情況本組患者手術后聯合放療者84例(其中MALT淋巴瘤82例、濾泡性淋巴瘤1例、小淋巴瘤細胞淋巴瘤1例)，聯合化療者15例(其中彌漫大B細胞淋巴瘤10例、套細胞淋巴瘤2例、B淋巴母細胞淋巴瘤1例、外周T細胞淋巴瘤，非特殊型1例、間變性大細胞淋巴瘤1例)，聯合放、化療者19例(其中結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型10例、套細胞淋巴瘤4例、彌漫大B細胞淋巴瘤3例、復發性MALT淋巴瘤1例、經典霍奇金淋巴瘤1例)，其余29例為MALT淋巴瘤術后僅予密切隨訪。

本組患者隨訪66例，隨訪時間3mo～9a，其中MALT淋巴瘤患者6例復發，無死亡病例；彌漫大B細胞淋巴瘤患者4例死亡，5例帶病生存；套細胞淋巴瘤患者2例死亡，2例帶病生存；結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型患者6例死亡；B淋巴母細胞淋巴瘤患者1例確診后3mo死亡；經典霍奇金淋巴瘤患者1例帶病生存，其余隨訪患者病情無進展。

3討論

近年來，隨著對OAL臨床特征的深入認識和病理學診斷水平的不斷提高，OAL發病率呈現逐年增高趨勢，國外文獻報道其每年發病率增長6%～6.5%[8-10]。2001年，我院何為民等[11]研究中收集20a內OAL患者80例，本研究中收集8a內OAL患者147例，OAL的診斷率明顯提高。

OAL的病理類型復雜，臨床特征多樣，可以發生在任何年齡階段，最常見發病年齡為50～70歲，歐美國家女性發病率高于男性[5，12-13]，我國及亞洲其它國家男性發病率高于女性[11，14-15]，最常見的發病部位為眼眶，MALT淋巴瘤為最常見的病理類型[3，5，14，16]。本研究納入的患者發病年齡為3.5～87(中位數57)歲，男性居多，與歐美國家發病人群存在差異，分析可能與人種、地域不同相關。本組患者最長病程10a，為MALT淋巴瘤患者，最短病程20d，為B淋巴母細胞淋巴瘤患者；單眼發病126例，雙眼發病21例；發病部位以發生于眼眶者最多；病理分型以MALT淋巴瘤居首位；129例患者局限于眼部發病，18例患者繼發或伴發全身其它部位淋巴瘤。根據WHO“造血和淋巴組織腫瘤性疾病”的分類，OAL中最常見的類型為MALT淋巴瘤。本組患者病理分型以MALT淋巴瘤居首位，其次為彌漫大B細胞淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型，與相關研究[14-16]報道一致，但其它類型略有差異，分析可能與人種、地域不同相關，同時病例數量有限也可能影響統計結果。值得注意的是，本組患者中13例初診時為結膜下病變，經影像學檢查后，發現病變累及眶內，因此在臨床工作中，對首診結膜下病變的患者，必須進行影像學檢查，以明確病變范圍，避免漏診。

OAL易與眼眶炎性假瘤、甲狀腺相關眼病、眼眶淋巴反應增生性病變等疾病混淆。在OAL的病理分類及鑒別診斷中免疫組織化學染色檢查是重要依據[17-18]。本組患者中10例病理組織學診斷結果為反應性淋巴增生，經免疫組織化學檢查后確診為MALT淋巴瘤。Ki-67增值指數是反映疾病活躍程度的指標之一，與OAL預后相關，其高于30%時被認為是疾病侵襲性較高和預后差的指標[19]。本研究中有15例患者ki-67增值指數高于30%，病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型和套細胞淋巴瘤，隨訪情況表明預后差。

OAL的治療策略應依據不同病理類型進行選擇。本研究中MALT淋巴瘤患者82例術后聯合放療，1例因復發伴全身多處淋巴結浸潤聯合放療及化療，29例術后僅予密切隨訪。隨訪過程中，6例MALT淋巴瘤患者復發，其中1例伴全身系統性淋巴瘤，1例伴肺部受累，無死亡病例。由此可見MALT淋巴瘤術后局部放療和密切隨訪是減少復發和全身擴散發生的有效治療策略。

綜上所述，OAL病理類型復雜，發病部位和臨床表現多樣，臨床治療中應結合臨床表現、影像學和病理學檢查結果進行鑒別診斷，避免漏診、誤診。此外，OAL的預后與病理類型密切相關，故其治療策略應依據病理類型進行合理選擇，減少復發和全身擴散發生率，提高患者的生存率和生存質量。