生育期和絕經期子宮內膜息肉中VEGF、Cox-2、ER及PR的表達及臨床意義

朱莉華 程明軍 鄧娟 曹云桂

【摘 要】目的：探討子宮內膜息肉中VEGF、Cox-2、ER、PR的表達及臨床意義。方法：選取生育期和絕經期子宮內膜息肉患者各100例，免疫組化法檢測息肉及周邊的內膜組織VEGF、Cox-2、ER與PR的表達。結果：息肉組織相比于內膜組織，Cox-2和VEGF表達升高、PR表達下降（P<0.05），而ER表達沒有變化（P>0.05），提示Cox-2、VEGF、PR與子宮內膜息肉的發病密切相關。結論：子宮內膜息肉的形成，可能是局部組織血管生成增加、炎癥刺激、腺體分化受限等多因素共同導致的結果。

【關鍵詞】 子宮內膜息肉（EPs），血管內皮細胞生長因子（VEGF），雌激素受體（ER），環氧化酶（Cox-2），孕激素受體（PR）

子宮內膜息肉（endometrial polyps， EPs）是婦科常見的宮腔內良性病變[1]，是引起不孕的常見原因之一。其發病機制尚未完全明了，可能與局灶子宮內膜受雌激素持續作用或損傷或慢性炎癥刺激及與影響血管形成及間質纖維化等相關因素有關;其中，血管上皮生長因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）和轉化生長因子是影響血管發生和間質纖維化的主要細胞因子[2]。本課題通過對200例患者進行免疫組化檢查，以進一步明確生育期和絕經期子宮內膜息肉中VEGF、Cox-2、ER、PR的表達及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年1月至2015年12月因EPs在本院行宮腔鏡EPs切除術、術后病理證實為子宮內膜息肉的患者共200例，其中生育期組100例，絕經后組100例。生育期組患者年齡25～46歲，平均年齡為（43.16±9.66）歲;絕經后組患者年齡50～68歲，平均年齡為（55.14±8.53）歲。入組病例6個月內均未服用任何激素類藥物。

1.2 設備與方法

1.2.1 手術設備與方法 宮腔鏡手術器械選用強生公司的雙極汽化切割鏡（雙極電切鏡），灌流液為0.9%氯化鈉溶液。全部采用靜脈麻醉，術中擴張宮頸管至Hegar棒6.5號。設定膨宮壓力28mmHg，雙極電凝功率60W。用微型剪刀剪除息肉組織，再用活檢鉗鉗夾息肉周圍正常組織，如息肉不能剪除，則使用雙極電凝切除。

1.2.2 標本采集與檢測方法 宮腔鏡術中取息肉及周圍正常形態內膜常規病理檢測，同時免疫組化SP法測定息肉及子宮內膜組織中VEGF、Cox-2、ER及PR的表達。免疫組化試劑采用邁新公司生產試劑盒。結果判斷：顯微鏡下觀察切片，取半定量評分方法，每張切片隨機選擇5個視野，在高倍光鏡（200×）下分別測定患者子宮內膜息肉、息肉旁內膜的腺體及間質細胞中陽性細胞的平均百分數。每張切片根據陽性細胞的百分率分別給予判斷：（-）為未出現反應細胞，0分;（+）為<25%陽性細胞，1分;（++）為25%～50%陽性細胞，2分;（+++）為50%～75%陽性細胞，3分;（++++）為75%～100%陽性細胞，4分。

1.3 統計學方法

運用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析。計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用率表示，行χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Cox-2、VEGF、PR及ER在兩組患者子宮內膜及息肉中總的表達情況

結果顯示（見圖1、2、3、4，表1），Cox-2、VEGF在患者的子宮內膜組織中的表達，均高于同一患者息肉組織中的表達（P<0.05）;PR在患者子宮內膜組織中的表達，均低于同一患者息肉組織中的表達（P<0.05）;ER在患者的子宮內膜組織中的表達，均低于同一患者息肉組織中的表達（P<0.05）。

2.2 Cox-2、VEGF、ER及PR在絕經前和絕經后兩組子宮內膜息肉中的表達情況

結果顯示，Cox-2、VEGF、ER及PR在絕經前和絕經后兩組子宮內膜息肉組織中表達的差異，均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

子宮內膜息肉（EPs）是由子宮內膜腺體、纖維化的內膜間質及厚壁血管組成的、有蒂（少數情況下無蒂）的贅生物[3]，是引起異常子宮出血、不孕的婦科常見病;可發生于青春期后的任何年齡，尤其多見于40～50歲、圍絕經期的女性。EPs的病因及發病機制目前尚不明確，傳統的觀點認為EPs是一種慢性炎癥;由于有胰島素抵抗的肥胖患者更容易發生EPs，有學者認為EPs是一種肥胖引起的、代謝綜合征的表現之一[4]。但隨著研究的深入，越來越多的證據證明，EPs的發生和發展是多種因素共同作用的結果[5]。

研究發現，EPs患者的息肉組織中VEGF和Cox-2的高表達，據此認為EPs作為一種良性增生，局部組織的血管生成增加和局部的炎癥刺激，可能EPs發生發展是導致不孕的重要因素之一[6-7]。本研究結果也提示，子宮內膜息肉組織中VEGF和Cox-2的表達均高于周邊的內膜組織，該結果進一步證明，血管生成和局部炎癥刺激可能是EPs發生發展的重要相關因素。然而，也有學者在研究發現，Cox-2在31例EPs患者的息肉組織和正常內膜組織中表達并沒有顯著性差異（P>0.05），可能跟樣本量小有關[8]。

另外，ER和PR廣泛分布于子宮內膜腺體上皮和間質細胞中，是子宮內膜接受體內雌激素、孕激素統一調節的物質基礎，其含量及分布隨不同生殖狀態下體內EP、PR的水平變化而變化[9-11]。很多學者認為其與內膜局部的雌孕激素受體表達失衡有關，子宮內膜各部位的激素受體含量不同，當局部內膜受體異常表達時，內膜就會增生形成息肉[12-13]。例如，雌激素使子宮內膜增生，子宮內膜各部分ER含量不同，局部內膜受體含量較高時局部，內膜增生過盛形成息肉[14];但也有文獻報道，子宮內膜局部息肉組織ER的表達并未增加，提示EPs的發生不一定是雌激素上調息肉組織中的ER起的作用，而可能是持續的雌激素刺激的負反饋作用，引起輕度的ER表達下降或不變化[11]。而孕激素受體在PR患者的息肉組織中表達下降，提示該局部腺體化受限，影響了月經期子宮內膜的脫落，導致了息肉的形成[9，15-16]。本研究結果發現不管生育期、還是絕經期，EPs組織中PR的表達較正常子宮內膜組織表達有明顯下降（P<0.005），而EPs組織中ER的表達較正常子宮內膜組織中的表達的差異沒有顯著性（P>0.005），說明了低表達的PR可能參與了子宮內膜息肉發生發展的病理過程，與文獻報道一致[17]。

綜上所述，子宮內膜息肉EPs作為婦科常見病，尚未找出明確的發病原因與發病機制，可能與遺傳、炎癥刺激、雌/孕激素受體分布不均勻、細胞增殖/凋亡失衡、局部血管生成異常等多種因素有關，而且治療后容易復發。本研究結果表明，EPs患者的息肉組織相比于內膜組織，Cox-2、VEGF表達升高、而PR表達下降，進一步驗證了EPs的發生發展是多種因素共同作用的結果;同時，這可能是臨床上藥物或手術切除等單一治療后容易復發的原因，從而為該疾病需要綜合的臨床治療提高了理論依據。

參考文獻

[1] 劉雨聲，郭銀樹，段華，等.絕經期子宮內膜息肉臨床特點分析[J].中國微創外科雜志，2017，17（07）：627-629.

[2] 彭雪冰，劉玉環，夏恩蘭.子宮內膜息肉中VEGF和TGF-β_1表達的特點[J].山東醫藥，2012，52（12）：28-30.

[3] 翟翠靜，張紅凱，陳偉東，等.生育期婦女子宮內膜息肉組織中MCT、MCC和c-kit的表達及其意義[J].中華婦產科雜志，2017，52（08）：558-560.

[4] zkan N T，Tokmak A，Güzel AI，et al.The association between endometrial polyps and metabolic syndrome： a case-control study[J].Aust N Z J Obstet Gynaecol，2015，55（03）：274-278.

[5] Kolhe S.Management of abnormal uterine bleeding - focus on ambulatory hysteroscopy[J].Int J Womens Health，2018，（10）：127-136.

[6] 肖豫，夏恩蘭，等.COX-2及VEGF在育齡婦女子宮內膜息肉中的表達[J].山東醫藥.2012，52（12）：20-22.

[7] Filho L，Pinto G L，Soares F A.NF-κB and COX-2 expression in nonmalignant endometrial lesions and cancer[J].Am J Clin Pathol，2014，141（02）：196-203.

[8] Kasap E，Karaarslan S，Gur E B，et al.Investigation of the Roles of Cyclooxygenase-2 and Galectin-3 Expression in the Pathogenesis of Premenopausal Endometrial Polyps[J].J Pathol Transl Med，2016，50（03）：225-230.

[9] 黃曉暉，范保維，鄧慶珊.雌激素受體、孕激素受體在不孕癥子宮內膜息肉組織中的表達及其與宮腔鏡術后妊娠的相關性[J].中國婦幼保健.2018，33（4）：864-865.

[10] 王寶金，孫博，王新月，等.E2、ER及PR在育齡期婦女子宮內膜息肉中的表達[J].醫藥論壇雜志，2017，38（04）：4-6.

[11] 鄧少君，任紅英，鄧小靈.雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）與子宮內膜息肉形成的相關性研究[J].現代診斷與治療，2017，28（08）：1508-1510.

[12] 吳曉杰，劉霞，金小英，等.左炔諾孕酮宮內釋放系統對雌激素受體、孕激素受體及胰島素樣生長因子-1的影響[J].中華醫學雜志，2014，94（35）：2763-2765.

[13] Lopes R G，Baracat E C，de Albuquerque Neto L C，et al.Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in endometrial polyps[J].J Minim Invasive Gynecol，2007，14（03）：300-303.

[14] 王寶金，孫博，王新月，等.E2、ER及PR在育齡期婦女子宮內膜息肉中的表達[J].醫藥論壇雜志，2017，38（04）：4-6.

[15] 蔣嬰，錢旭武，張宜群.化瘀散結法對子宮內膜息肉患者雌孕激素及其受體表達的影響[J].中華全科醫學，2017，15（07）：1188-1191.

[16] 艾冬梅.子宮內膜息肉切除術后輔助應用左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療后雌激素受體和孕激素受體的表達[J].中國婦幼保健，2016，32（07）：1496-1498.

[17] 李素春，馮苗，潘萍，等.子宮內膜息肉患者增殖期及種植窗期性激素及激素受體的改變及意義[J].生殖與避孕，2014，34（12）：986-992.