肝移植治療黃熱病引發(fā)的暴發(fā)性肝炎

李蕾 汪濤 徐軍明

自2017年7月以來(lái)，黃熱病(Yellow fever, YF)在巴西持續(xù)流行，至2018年5月，不到一年間登記確診病例1 266例，死亡病例415例。YF的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者表現(xiàn)為自限性，重者則表現(xiàn)為致命性。約10%～15%的患者出現(xiàn)ALF，病死率約40%～50%[1]，表現(xiàn)為凝血障礙致無(wú)法控制的出血、急性腎損傷和休克。迄今無(wú)特別有效的治療手段，巴西圣保羅大學(xué)醫(yī)學(xué)中心報(bào)道1例黃熱病誘發(fā)ALF的患者接受肝移植治療[2]。

患者，女性，27歲，主訴發(fā)熱(40 ℃)、頭痛伴肌痛3 d，既往健康。未接種過(guò)YF疫苗。初次血常規(guī)檢查提示：白細(xì)胞2.15×109/L，血小板83×109/L ，AST 8 462 U/L，ALT 5 249 U/L。伴有黃疸，心率60次/min。入院后第2天，患者出現(xiàn)全身性癲癇發(fā)作、腎功能衰竭，給予插管和血液透析治療。

術(shù)前影像學(xué)檢查：多普勒超聲顯示顱內(nèi)高壓征象，CT掃描顯示大腦彌漫性低衰減和灰白色分化喪失；腹部超聲和超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果顯示正常。

入院后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)惡化，給予去甲腎上腺素和加壓素治療。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果表現(xiàn)為V因子18%，INR 2.85，總膽紅素5.8 mg/dL，代謝性酸中毒，黏膜和插管部位出血；心電圖顯示間歇性房顫，心室反應(yīng)性高；血漿中檢測(cè)到Y(jié)F病毒RNA。YF IgM和IgG陽(yáng)性。血清學(xué)檢測(cè)登革熱病毒、HAV、HBV、HCV和鉤端螺旋體均為陰性，HAV、HCV、HEV分子檢測(cè)呈陰性。

患者符合克里希標(biāo)準(zhǔn)(Clichy’s criteria)，在癥狀出現(xiàn)后的第10天進(jìn)行了肝移植手術(shù)。移植前患者血清學(xué)檢查顯示巨細(xì)胞病毒、弓形蟲(chóng)病和EB病毒IgG陽(yáng)性。供者是一名16歲女性，因顱內(nèi)出血導(dǎo)致腦死亡，血清學(xué)檢查顯示巨細(xì)胞病毒和弓形蟲(chóng)陰性。手術(shù)方式采取背馱式肝移植，術(shù)中應(yīng)用暫時(shí)性門(mén)腔靜脈吻合技術(shù)。免疫抑制治療依照常規(guī)方案：術(shù)中應(yīng)用甲基潑尼松龍500 mg，逐漸減少至潑尼松20 mg，術(shù)后第1天開(kāi)始應(yīng)用他克莫司。

病變肝臟重1 136 g。肝臟切面顯示為非纖維化、黃色、質(zhì)地均勻(圖1)，組織病理表現(xiàn)為廣泛的全小葉性壞死伴輕度出血。損傷程度較輕的區(qū)域可見(jiàn)大量的凋亡體、肝細(xì)胞氣球樣變性和小泡性脂肪變性，并出現(xiàn)典型的區(qū)間壞死。黃熱病免疫組化在凋亡肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)呈陽(yáng)性。

圖1病變肝臟的病理特征 A:肝臟切面呈黃褐色，質(zhì)地均勻，柔軟；B:壞死程度較輕的區(qū)域出現(xiàn)明顯的肝細(xì)胞膨脹(黃色箭頭)和凋亡體(黑色箭頭, ×400)。C:黃熱病抗原定位于凋亡的肝細(xì)胞胞質(zhì)和庫(kù)普弗細(xì)胞(圓點(diǎn)，免疫組化×400)。D：鏡下見(jiàn)特征性中央壞死(黃色圓圈區(qū)域)，中央靜脈和門(mén)靜脈周圍肝細(xì)胞正常(×40)。PT:門(mén)靜脈分支；CV:中央靜脈。

肝移植術(shù)后即刻血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善，AST/ALT峰值為667/352 U/L。術(shù)后1 d，V因子升高至80%，膽紅素正常，INR為1.13。術(shù)后10 d腎功能恢復(fù)正常。

患者神經(jīng)功能恢復(fù)緩慢，伴隨陣發(fā)性躁動(dòng)和昏迷。術(shù)后10 d，腦脊液檢查顯示白細(xì)胞15個(gè)/dL，紅細(xì)胞13 040個(gè)/dL(穿刺意外)，蛋白類280 mg/dL，PCR顯示YF病毒陰性。MRI顯示頂葉T1彌散受限，皮質(zhì)高信號(hào)，提示皮質(zhì)層狀壞死。術(shù)后25 d，患者離開(kāi)重癥監(jiān)護(hù)室，此時(shí)格拉斯哥評(píng)分為15分，言語(yǔ)遲緩，失用，閱讀和寫(xiě)作困難。術(shù)后41 d，患者出院，出院后神經(jīng)系統(tǒng)功能逐漸恢復(fù)，術(shù)后8個(gè)月，神經(jīng)系統(tǒng)功能基本恢復(fù)正常，但由于永久性皮質(zhì)層狀壞死，患者仍存在一定程度的功能失用。

移植后通過(guò)RT-PCR監(jiān)測(cè)血漿和尿液中的YF病毒，循環(huán)閾值>40為陰性。術(shù)后1 d，盡管病毒血癥水平下降，但血漿YF病毒仍呈陽(yáng)性(圖1)。術(shù)后7 d內(nèi)，尿YF病毒均呈陽(yáng)性。此外，YF病毒類型鑒定為南美基因型I(亞型1E) (Genbank：MH115448)。

這是第1例應(yīng)用肝移植治療重癥YF的病例報(bào)告。盡管這份報(bào)告可能代表著重癥YF治療模式的轉(zhuǎn)變，但仍需要強(qiáng)調(diào)幾個(gè)問(wèn)題。

首先，YF是一種全身性疾病，該病毒還可感染除肝臟外的其他組織，如淋巴結(jié)、腎臟和心肌[3]。除了胃腸/肺出血和壞死性胰腺炎，ALF僅是其中可能導(dǎo)致死亡的原因之一。重癥YF患者病情惡化的速度比其他病因?qū)е碌腁LF要快。在這種情況下，患者腦皮質(zhì)層狀壞死可能是繼發(fā)于休克合并多器官功能障礙。考慮到臨床情況和病變肝臟的大面積壞死，報(bào)告者認(rèn)為患者不進(jìn)行肝移植無(wú)法存活。事實(shí)上，在當(dāng)前的疫情中，有著相似臨床狀況的患者無(wú)一存活[4]。

另一個(gè)關(guān)注焦點(diǎn)是移植后由于免疫抑制劑的應(yīng)用，存在YF病毒血癥復(fù)發(fā)及移植肝臟再次感染的風(fēng)險(xiǎn)。患者在移植前PCR結(jié)果呈陽(yáng)性，術(shù)后才會(huì)多次行血清學(xué)檢查。因此，盡管移植時(shí)存在病毒血癥，理論上存在移植肝臟再感染的風(fēng)險(xiǎn)，但由于患者病情危重，診療團(tuán)隊(duì)決定繼續(xù)進(jìn)行移植。盡管病毒血癥和病毒尿持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但患者病情沒(méi)有復(fù)發(fā)。

綜上所述，雖然肝移植可能不適合所有重癥YF病例，但在目前無(wú)特別治療手段情況下，肝移植對(duì)部分病例而言可望成為救命手段。