腸道屏障功能與肝臟疾病的關系

劉巖紅 沈婷婷 張琴 袁鳳云

在正常生理情況下，胃腸道是人體最大的貯菌庫和內毒素池，腸道菌群數量眾多、種類豐富，參與營養物質的消化和吸收，維持腸上皮屏障的完整性，促進并維護免疫系統的正常發育和活動等，對人類的健康至關重要[1]。但是越來越多的證據[2]表明腸道菌群參與了肝臟疾病的發生發展，在理化因素、病毒感染、乙醇濫用、高脂飲食及藥物等因素下，機體的腸道微生態失衡，導致腸道細菌移位(bacterial translocation，BT)，引起多種肝臟疾病。

一、腸道屏障

腸黏膜包括一層極化的柱狀上皮細胞和一層下皮區，包括固有層、腸神經系統、結締組織和肌層。

(一)機械屏障：緊密連接 腸黏膜不僅僅是一個解剖意義上的物理結構，更重要的它是一個腸道屏障。通過腸上皮細胞的能量主要是通過一個細胞外途徑，有特定的膜泵和通道，以及由緊密連接控制的旁細胞路線。在顯微鏡下，它們表現為一系列相鄰細胞的離散式接觸。最終形成復雜的緊密連接。

(二)免疫屏障：口服耐受 腸道黏膜比其他任何淋巴器官都含有更多的淋巴細胞。腸道中也包含著人體中最大、最多樣化的微生物和抗原，超過了1 000多種細菌。對腸腔內抗原的控制反應的過程稱為口服耐受，口服耐受性的破壞是在腸內引發和持續炎癥的重要機制。

(三)化學屏障 腸道中的微生物和抗原通過胃部強酸環境、胰腺液和膽道分泌物時被以非特異性方式降解。消化酶主要是蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶和核酸酶，通過破壞細菌的細胞壁殺死微生物[3]。腸道分泌的大量消化液可稀釋毒素，清潔腸腔，使潛在的條件致病菌難以黏附到腸上皮上，從而縮短了腸腔內潛在的有毒或致病物質的存在。

(四)生物屏障 腸道菌群位于黏液層最外層，是影響上皮屏障代謝、增殖和維持腸道屏障的重要組成部分[4]。但微生物與腸道上皮細胞的相互作用是雙重的。有些被認為是病原體，而另一些被認為是共生的。共生菌群通過競爭營養物質和生態位、改變pH值、釋放允許物種間交流的抗菌物質以及優化有益微生物數量來限制病原體的定植。當然腸道菌群也為宿主提供了其他重要功能。結果表明，該原籍菌可調節參與多種重要腸道功能的基因表達，包括營養吸收、黏膜屏障強化、異種生物代謝、血管生成和出生后腸道成熟等[5]。

腸道屏障是維持人體健康的重要因素，腸道屏障的破壞會引起機體功能失調，導致多種疾病的發生。

二、肝病中的腸道屏障損傷

(一)腸道屏障功能與慢性肝病 慢性肝病患者發生腸道菌群紊亂時，大量有害細菌繁殖，腸道內毒素增多，使得腸道成為血液循環中內毒素的重要來源。門靜脈高壓時，腸壁充血水腫，腸黏膜受到慢性損傷，腸上皮細胞緊密連接功能受到破壞，腸黏膜的機械屏障功能減弱，腸上皮通透性增高，大量內毒素易位進入門脈系統。另外，內毒素本身也可以引起腸道微血管收縮，使腸黏膜血流量減少，腸組織缺血、缺氧，加重腸黏膜屏障功能損害。內毒素就可以進入體循環，導致血液內毒素水平增高，形成腸源性內毒素血癥(Intestinalendotoxemia，IETM)。

圖1

盡管各種急慢性肝炎、重型肝炎、肝硬化與肝癌患者的 IETM 發生率報告不一，但其中以重型肝炎患者的IETM 發生率(56%～100%)為最高，程度最為嚴重。

(二)腸道屏障功能與非酒精性脂肪性肝病 腸道微生態的組成和功能改變可以通過影響能量吸收和儲存、促進胰島素抵抗等機制影響物質代謝，進而促進NAFLD 從非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)進展至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[6]。腸道微生態與NAFLD 的關系就是一個在失衡狀態下相互影響、相互作用的惡性循環。

(三)腸道屏障功能與酒精性肝炎 正常的腸道屏障與宿主是共生關系，酒精攝入后導致腸道微生態失衡，出現了腸道菌群的質變和量變。酒精的脂溶性和毒性可直接破壞腸黏膜的黏液屏障、機械屏障和生物屏障，特別是黏膜機械屏障的破壞導致患者腸道通透性增加，腸源性微生物群及其代謝產物直接進入門脈系統到達肝臟，腸道微生態失調和病理性細菌移位是發生ALD 發病機制的基礎和重要原因[7]。

(四)腸道屏障功能與病毒性肝病 腸道微生態狀態會影響機體對HBV感染的免疫清除。腸道菌群在打破機體對HBV的免疫耐受，清除HBV感染中發揮了重要作用。腸道菌群還與肝硬化或門靜脈高壓時肝病進展密切相關。研究發現在門靜脈高壓時，腸道菌群中潛在致病菌(腸桿菌科、鏈球菌科等)明顯增加，而益生菌(毛螺菌科、雙歧桿菌、乳酸桿菌等)明顯減少。腸道革蘭陰性菌產生的內毒素可以激活肝星狀細胞、促進肝細胞上的Toll樣受體4(TLR4)表達，使肝臟中產生過多的細胞外基質，促發肝臟炎癥、肝纖維化及肝細胞的過度增殖[8]。腸道微生態的改變，致腸道細菌易位，腸道通透性改變，致腸道黏膜淤血、水腫，影響慢性HBV感染的臨床結局。目前對于腸道菌群失調與CHB 發展過程之間的因果關系尚未完全闡明，但國內外諸多臨床和動物實驗研究都顯示，CHB與腸道菌群失調之間相互作用、彼此影響，疾病本身可導致腸道菌群的改變，同時，腸道菌群失調在某種程度上加快病情的進展，形成惡性循環。

(五)腸道屏障功能與肝硬化及肝性腦病 益生菌治療肝硬化病人常見消化道癥狀，如慢性腹瀉、腹脹等，多會緩解，提示肝硬化患者的消化道癥狀可能與腸道屏障功能相關。肝硬化病人發生腸道菌群紊亂，腸道細菌易位(BT)的發生率高，導致內毒素血癥及各種感染的發生，血清中內毒素水平增高，不僅直接造成肝細胞損害甚至誘導肝細胞凋亡，還能通過激活單核-巨噬細胞系統，使后者釋放多種細胞因子及炎性介質等，并通過多種途徑促進組織損傷和肝硬化的疾病進展，進而導致肝硬化多種并發癥的發生，肝硬化患者還存在腸道長期慢性淤血，導致腸壁營養障礙，蠕動功能減弱、腸壁水腫、中性粒細胞功能下降、補體合成減少及細胞免疫的紊亂等因素，反過來加重腸道菌群失調。腸道菌群失調與肝硬化之間彼此相互影響，形成惡性循環，此現象已被諸多國內、外專家研究證明[9-10]。

(六)腸道屏障功能與肝衰竭 腸道微生態系統的重要功能之一，是阻止腸腔內細菌和內毒素移位到其他組織。當腸道微生態系統的生物屏障功能下降，就會導致腸腔大量細菌或內毒素向腸內外組織遷移，從而引起肝衰竭患者內毒素血癥的發生[20]。細胞因子與內毒素相互激發，加重肝臟循環障礙和肝細胞的免疫損傷[21]。細菌移位導致內毒素血癥及各種感染的發生，而內毒素不僅對肝細胞有直接毒性，還能激活單核巨噬細胞，使后者釋放多種細胞因子及炎性介質等，并通過多種途徑參與肝衰竭的發生發展。另外，肝衰竭患者還存在腸道蠕動功能減弱、腸壁水腫、中性粒細胞功能下降、補體合成減少及細胞免疫的紊亂等因素，這些因素也可導致腸道屏障損傷加重[12]。

三、腸道屏障的臨床評價

腸道屏障功能的評估方法多種多樣，各有優缺點。值得注意的是，每一種方法都是針對胃腸道的特定部分，并測量腸道上皮完整性的不同功能方面。為了對屏障功能進行體內評估，采用口服、不可降解糖或其他分子[51 Cr]EDTA或聚乙二醇進行腸通透性分析。另外常用的方法是使用兩個不同大小的探針。目前，采用多糖試驗對小腸和結腸滲透性進行分析[13]。這種方法的非侵入性當然是一種優點；然而，用高壓色譜-液相色譜-質譜聯用技術進行分析是相當困難的，需要先進的實驗室技術。此外，還有一些生物標志物可以在血液中測量，它們可以作為屏障功能損傷的指標。

總之，腸道屏障功能是維持腸道內穩態的關鍵，也是預防導致慢性腸道炎癥的過度免疫反應的關鍵。肝臟疾病病因多樣，但腸道屏障的破壞直接或間接地加速了病情的進展，對于肝病的治療除了保肝等基礎治療外，建議重視腸道微生態的變化，重建微生態平衡，完善微生態功能，從內環境方面調整機體功能。