溫腎健脾湯治療化療相關性血小板減少臨床研究*

王 靜，宋 娜，孟令占，賴宗浪

重慶市中醫院(重慶400021)

化療是治療惡性腫瘤的重要手段之一，但骨髓抑制是化療最常見不良反應之一，且為很多方案的劑量限制性不良反應，如含紫杉醇、吉西他濱的方案[1]?；熀蠊撬枰种仆鶎е轮委熓』驀乐赜绊懟颊叩纳钯|量，預防或減輕化療藥物的毒副反應是當前臨床需要解決的重大問題[2]。中醫中藥在減輕放化療毒副反應方面具有顯著優勢，針對化療后骨髓抑制，目前常采用的方法有中藥內服、靜脈輸液、中醫外治等；本文觀察了溫腎健脾湯防治吉西他濱聯合順鉑所致血小板減少的臨床研究。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年3月至2018年8月在重慶市中醫院腫瘤科住院的惡性腫瘤患者作為研究對象，將符合應用吉西他濱聯合順鉑方案化療后出現血小板減少的腫瘤患者按照隨機數字表法分為治療組和觀察組。治療組：30例，男性12例，女性18例；平均年齡(63.35±10.78)歲；其中肺鱗癌18例，宮頸鱗癌4例，口腔癌3例，胰腺癌5例。對照組：30例，男性11例，女性19例；平均年齡(64.32±11.64)歲；其中肺鱗癌19例，宮頸鱗癌6例，食管鱗癌2例，胰腺癌3例；兩組患者在疾病、性別、年齡、既往化療周期等方面比較差異均無統計學意義(P>0．05)，具有可比性。

納入標準：有明確的惡性腫瘤病史；入院行吉西他濱聯合順鉑方案化療；所有入組腫瘤患者化療前>100×109/L，且預計生存期≥3個月；化療后均出現血小板<100×109/L。中醫辨證符合脾腎兩虛證：中醫證候診斷標準參照國家中醫藥管理局發布《中醫病證診斷與療效判定標準》(ZYT001.9-001.9-94)及國家技術監督局發布《中醫臨床診療術語癥候部分》(GB/T16751.2-1997)制定；所有入組患者中醫辨證分析均屬脾腎兩虛證；主癥：腰膝酸軟；大便溏薄；舌質淡，苔白，脈沉細。次癥：食后腹脹，脘悶不舒；食欲不振；畏寒肢冷；氣短乏力；凡具備主癥3項，或主癥前2項和次癥2項，即可診斷為脾腎陽虛證。本研究經患者知情同意并獲得本院倫理委員會審批。排除標準：本次入院前已存在嚴重心、肝、腎等功能障礙者；免疫性血小板減少癥或脾功能亢進導致血小板減少；患者在治療期間依從性較差，未按規定口服藥物和隨訪；中醫辨證不屬于脾腎兩虛證。

2 治療方法

2.1 治療組：采用GP方案化療，吉西他濱1000 mg/m2，靜脈注射，第1天、第8天加順鉑注射液25 mg/m2，化療周期21 d?；熀蟮?天、第4天、第7天、第10天、第14天常規檢查血常規，如出現Ⅲ-Ⅳ度化療后骨髓抑制，每天檢查血常規；對于化療后出現血小板<50×109/L，常規予以注射用重組人白介素-11升血小板，若血小板<10×109/L或伴有明顯皮膚黏膜出血征象，及時予以申請血小板輸注補充。一旦出現化療后血小板減少，即予以口服溫腎健脾湯。溫腎健脾湯由以下藥物組成：黨參、黃芪、女貞子、菟絲子、仙鶴草、肉蓯蓉、枸杞子各30 g，茯苓、雞內金、杜仲各15 g，干姜10 g。每劑中藥用冷水300 ml浸泡30 min，煎25 min，取汁100 ml,再加水200 ml，煎20 min，取汁100 ml，共取汁200 ml，由重慶市中醫院制劑室統一煎煮，真空包裝。

2.2 對照組：在常規西醫治療基礎上，采用楂曲湯作為安慰劑空白對照組，焦山楂30 g，神曲30個，煎煮方法同治療組中藥。

3 療效評價標準 外周血血小板計數及血小板相關參數變化，分別檢測治療前、治療后第1、4、7、10、14天的血常規中相關指標的變化。各組血小板出現最低值的時間；血小板計數升至正常所需時間及白介素-11所用支數；兩組所需輸注血小板的計數情況。

結 果

1 兩組患者治療后血小板計數比較 由表1可知，GP方案化療相關性血小板減少，兩組均在第4-7天后出現化療后血小板減少達最低值；治療組血小板最低值與對照組比較，血小板下降程度明顯小于對照組，兩組比較顯示出統計學差異(P<0.05)；溫腎健脾湯治療化療后血小板減少在第10～14天逐漸恢復至正常水平，對照組接近14 d以后才緩慢恢復至正常水平，血小板恢復時間也少于對照組。

2 兩組患者治療后血小板相關參數比較 由表2知，兩組患者化療后不僅出現血小板計數下降，也出現平均血小板體積(Mean platelet volume,MPV)，血小板壓積(Platelet accumulation,PCT)，血小板分布寬度(Platelet distribution width,PDW)伴隨下降；但溫腎健脾湯可減輕血小板相關參數下降程度，在化療第7天、第10天，溫腎健脾湯組MPV上升程度高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；治療組中第7天及第10天的治療組中MPV值也高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組化療后血小板計數變化(×109/L)

表2 兩組化療后血小板相關參數變化

3 兩組治療后血小板指標及恢復情況 由表3可知，溫腎健脾湯治療化療后血小板減少，可降低血小板減少所致出血風險，白介素-11皮下注射針數24支及血小板輸注次數4次也明顯少于對照組的35支及8次，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療后血小板指標及恢復情況

討 論

吉西他濱為細胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要作用于G1/S期，目前廣泛應用于惡性腫瘤的化療方案中，既能單用，也可以聯合其他化療藥物，均顯示出良好的療效[3]。吉西他濱的主要不良反應為骨髓抑制，化療后骨髓抑制是其劑量限制性毒性；化療后血小板減少的Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制常導致化療無法耐受或導致劑量調整，降低療效，且影響患者的生活質量，延長住院時間，增加患者負擔[4]。西醫針對化療所致血小板減少，常采用重組人白介素-11，重組人血小板生成數或者輸注血小板等方法進行治療，因其副作用大，費用昂貴等原因，臨床推廣應用受到限制[5-7]。目前中醫治療化療后骨髓抑制常采用中藥口服，靜脈輸液及外治等方法，收效顯著。于春鳳等[8]觀察了50例吉西他濱聯合卡鉑方案化療所致血小板減少的患者采用參草顆?？诜?，以養陰生津補血法為辨證施法可升高化療后血小板計數，縮短血小板恢復時間，減少應用白介素-11。王曉鳳等[9]通過實驗證實注射用穿琥寧可加快動物模型外周血小板計數的回升速度、提高骨髓巨核細胞計數，對化療相關性血小板減少小鼠的治療有效。李波等[10]通過觀察刺血拔罐法治療30例化療后血小板減少癥患者，連續兩個療程后患者血小板回升速度快，并且經濟簡便，為治療化療后血小板減少癥提供了新思路。

化療后骨髓抑制的患者在臨床上常表現為神疲乏力、頭暈胸悶、食欲不振、惡心嘔吐、畏寒怯冷，面色少華、腰膝酸軟、雙足痿弱、胸悶氣短、浮腫等癥狀，符合中醫脾腎陽虛的辨證。我科名中醫孟令占主任醫師在臨床上常采用溫腎健脾湯治療化療后骨髓抑制，療效明確，方中藥物主要為黨參、黃芪、茯苓、女貞子、菟絲子、仙鶴草、肉蓯蓉、雞內金、枸杞子、杜仲、干姜。該方以健脾益氣、溫腎填精為法，重在溫腎健脾，兼顧補髓填精，佐以活血益氣之藥，使補而不滯，以防留而為瘀。在辨證治療時，尤應注意脾腎兩臟之關系，脾為后天之本，腎為先天之本，脾之健運，有賴腎陽之溫煦，腎氣腎精之充沛，又需脾胃之補養。故治療上以健脾為主時，不忘溫腎，補腎為主時，不遺健脾。脾胃是氣血生化之源，為后天之本，腎為先天之本，主藏精。腎中之精包括兩個部分，先天繼承的父母的合之精和后天臟腑之精，而臟腑之精主要來源于水谷之精，稟承的父母之精不能速補，必賴以后天水谷之精而補先天。方中重用健脾益氣藥物，使中焦康健，運化復故，水谷精微得化，氣血得以滋生[11]。本方既補后天，又補先天，脾腎并補，對預防化療后的骨髓抑制有著重要意義。

本文主要探討溫腎健脾湯治療吉西他濱聯合順鉑所致化療后血小板減少的臨床療效，從化療后血小板計數水平、血小板參數變化情況、最低血小板數值、血小板減少持續時間及治療血小板減少所采用的方法等諸多方面，判斷溫腎健脾湯的臨床療效。經觀察發現，溫腎健脾湯可預防吉西他濱聯合順鉑方案化療所致血小板減少數目，減輕血小板下降程度及持續時間，并減少化療后應用白介素-11藥量及輸注血小板次數；從血小板參數中也可發現溫腎健脾湯能夠促進血小板生成，提高外周血血小板計數及促進血小板恢復正常形態大小[12]。溫腎健脾湯方中以四君子湯健脾益氣為主，女貞子、菟絲子、枸杞子填補腎精為輔；肉蓯蓉、杜仲、干姜溫健腎陽，溫補脾土；諸藥相合，陰陽氣血并補，且在補陰藥中佐以少量補陽之品，取陽中求陰之意，更能防大隊滋陰藥滋膩礙胃之弊；雞內金能健脾和胃，改善患者食欲，進而使患者進食增加，仙鶴草收斂止血，預防各種出血。本方從整體觀念出發，根據骨髓抑制的發病特點和臨床證候表現，抓住其脾腎兩虛的病機特征，治則治法精當，通補兼施，以補為主。且選方用藥毒性低，重補不重攻，以預防為主，這正體現了中醫藥治病時未病先防，既病防變的特點，在防治化療后骨髓抑制方面有著一定的合理性和靈活性。