不同劑量瑞芬太尼對丙泊酚靶控輸注誘導期效應室濃度和麻醉深度的影響

劉龍娟，孔重紅

(銅川礦務局中心醫院麻醉科，銅川 727000)

近年來，腦電功率譜的中值頻率和聽覺誘發電位在內的各種信號已被用于指導甲乙酮、丙泊酚或阿芬太尼的靶控輸注。其中，動態腦電圖監測儀是用于丙泊酚或瑞芬太尼單次反饋控制的最好腦電圖監測儀。由腦電圖計算的熵指數(M-Etronpy)已被用作麻醉期間催眠成分的量度[1-2]。腦電圖的熵指數分析計算包括兩個參數。第一個參數是狀態熵(state entropy，SE)，它是在頻率0.8～32 Hz內正面腦電圖活動的不規則性的量度，可以識別不同程度的鎮靜[3]。第二個參數是響應熵(response entropy，RE)，測量頻率0.8～47 Hz腦電圖和面肌肌電活動[4]。

瑞芬太尼因其具有不受年齡或肝臟和腎臟功能影響的即時作用和快速消除，并且在連續輸注后不會導致延遲恢復或呼吸抑制的特點，已被廣泛用于全麻手術患者的靶控輸注(target controlled infusion，TCI)[5]。盡管如此，不同劑量瑞芬太尼對丙泊酚靶控輸注誘導期效應室濃度和麻醉深度的影響還有待探索。因此，在目前的研究中，不同劑量的瑞芬太尼復合丙泊酚TCI被用于美國麻醉醫師學會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級患者的全麻手術中，觀察該不同劑量組合對熵指數的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 共收集ASA分級Ⅰ或Ⅱ級的擇期腹部手術患者81例。其中胃腸手術38例，膽道手術28例，泌尿外科手術9例，婦科手術6例。患者年齡42～71歲，體質量46～78 kg，體質量指數(BMI)在標準值的20%內波動。手術時間90～160 min。受試者以1：1：1的比例隨機入選A、B或C組。每個受試者被分配一個隨機化數字，按照升序排列，并用相應的藥物治療，直到每個組登記的受試者人數達到預定數量。所有患者均無呼吸道困難、聽力障礙、神經精神障礙史以及丙泊酚或阿片類藥物過敏史。本研究獲得我院倫理委員會的批準。所有患者簽署書面知情同意書。A、B、C組均為27例。A組接受0.9%氯化鈉注射液用于麻醉誘導和維持，B組和C組分別采用2，4 ng·mL-1瑞芬太尼進行誘導并采用3 ng·mL-1瑞芬太尼維持。3組患者年齡、身高、體質量、性別比例和手術時間比較均差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

組別性別男女年齡/歲身高/cm體質量/kgA組1314 52.1±14.4165.8±9.867.9±15.6B組121554.7±16.6163.9±8.969.7±14.4C組131453.2±15.9166.2±8.972.4±11.6

1.2麻醉方法 患者術前未接受鎮靜藥并禁食過夜。靜脈開放后，監測心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)和有創血壓。一方面按照說明書將A-2000XP腦電雙頻指數(BIS)監測儀(BISTM，美國Covidien公司)和熵傳感器(M-Entropy；芬蘭GE Healthcare Finland Oy公司)放置在患者的前額上進行雙連續監測；另一方面采用CP-600TCI注射泵(中國北京SLGO醫療科技有限公司)靶控輸注丙泊酚(廣東嘉博制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051842，規格為20 mL：200 mg)和瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20030198，規格：2 mg)。在研究期間監測BIS、響應熵(RE)和狀態熵(SE)。

1.3麻醉誘導和麻醉維持 靜脈注射咪達唑侖0.05 mg·kg-1，然后用靶向濃度為4 μg·mL-1丙泊酚和瑞芬太尼(目標濃度與上述分組描述符合)進行TCI。在每種濃度下測試患者的警覺/鎮靜評分(observer's assessment of alertness/sedation，OAA/S)[6]。所有的數據都被記錄并存儲在計算機上以供后續分析。OAA/S 評分標準，5分：用正常語氣說出患者的名字反應很快；4分：患者昏睡但對正常語氣說話有響應；3分：只在重復響亮的呼喊名字之后才作出回應；2分：只在溫和的刺激或震動有響應；1分：只在后斜方肌擠壓出現疼痛有響應；0分：在后斜方肌擠壓出現疼痛時沒有響應；OAA/S評分≥3被認為是對口頭命令的反應，<3表示意識喪失的語言接觸喪失(loss of verbal contact，LVC)。通過斜方肌擠壓評估，評分為0表示對疼痛刺激反應喪失(loss of response to painful stimuli，LRP)。BIS維持在<60也被認為麻醉成功。在麻醉開始后，當藥物水平達到設定的目標血漿濃度時，靜脈注射羅庫溴銨0.9 mg·kg-1非去極化肌肉松弛劑并將氣管插管以進行手術。機械通氣維持在3.99～5.32 kPa的二氧化碳(CO2)的潮氣末分壓。插管后丙泊酚目標濃度降至2 μg·mL-1，而瑞芬太尼的目標濃度未調整。間斷靜脈注射維庫溴銨(50～80 μg·kg-1·h-1)用于麻醉維持。所有患者在皮膚縫合時終止丙泊酚和瑞芬太尼。

1.4血流動力學 分別在麻醉誘導前(t0)，即刻插管前(t1)，插管后1 min(t2)，切皮時(t3)，切皮后30 min(t4)，拔管前(t5)和拔管后1和5 min(t6和t7)記錄心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、血氧飽和度(SpO2)、雙頻譜指數(bispectrum index，BIS)值和丙泊酚效應室濃度。

2 結果

2.13組血液動力學指標比較 各組麻醉誘導期間BIS迅速下降，在t1～t5停留在60以下，在t6～t7迅速上升至>60，各組間差異無統計學意義(P>0.05)。與t0時比較，各組中HR和MAP在t1時顯著降低(tA=5.27，6.14，tB=5.02，5.93，tC=5.11，5.74，均P<0.05)，在t2時升高。在t2時，A組MAP高于B組，A組HR、MAP顯著高于C組(t=4.36，4.56，P<0.05)。在t6和t7時，A組HR和MAP均顯著高于其他各組(t6=5.89，5.44，t7=3.84，2.96，P<0.05)。在t7時，各組SpO2均顯著低于t0(tA=4.67，tB=4.94，tC=4.60，P<0.05)，其中B組水平顯著低于A組(t=2.93，P<0.05)。結果見表2。

表2 3組各時點HR、MAP、SpO2和BIS比較

組別與時間HR/(次·min-1)MAP/mmHgSpO2BIS%A組 t081±1588±11 98±1 96±2 t170±10?173±7?1 99±0 47±8 t296±17?199±13?1 99±0 49±7 t380±1486±9 99±0 48±8 t483±1585±10 99±0 48±7 t595±16?190±9 99±0 88±9 t6103±19?1101±11?1 99±0 91±6 t789±15?292±10?2 96±2?1 92±3B組 t080±1790±9 98±1 95±3 t171±12?175±9?1 99±0 46±7 t287±15?289±11?3 99±0 47±7 t376±1280±6?2 99±0 47±8 t476±1580±7 99±0 48±8 t584±16?384±10 99±0 88±7 t688±15?1?389±11?3 99±0 90±4 t776±13?383±7?3 95±2?2?3 90±5C組 t079±1589±9 98±1 96±3 t169±11?176±10?1 99±0 48±6 t284±17?386±10?3 99±0 48±8 t375±1279±7?2 99±0 50±5 t478±1483±8 99±0 47±6 t583±15?385±9 99±0 89±8 t687±14?1?390±11?3 99±0 91±4 t777±14?384±8?3 96±2?1 91±4

與本組t0時比較，*1P<0.01，*2P<0.05；與A組比較，*3P<0.05

Compared with the same group at t0,*1P<0.01,*2P<0.05；Compared with group A，*3P<0.05

2.2三組丙泊酚效應室濃度比較 與A組相比，B組和C組在t1～t5丙泊酚效應室濃度均顯著降低(tB=3.05，3.17，3.44，3.61，3.22；tC=3.64，3.72，3.80，3.43，3.21，P<0.05)。在t6時，C組丙泊酚效應室濃度顯著低于A組(t=2.62，P<0.05)。結果見表3。

2.3不同劑量瑞芬太尼對麻醉深度的影響 SE(r=0.84)和RE(r=0.85)與丙泊酚效應室濃度之間的相關系數相似，見圖1。隨著OAA/S評分的降低，SE和RE均下降，見圖2。通過logistic回歸分析計算各組患者出現LVC和LRP的ED50和ED95SE和RE值(表4)。瑞芬太尼以濃度依賴性方式輸注，導致LVC和LRP的SE和RE值更高(圖3)。

3 討論

聯合使用阿片類藥物可能減少丙泊酚的相應劑量，以及單次使用所致不良反應。瑞芬太尼是一種阿片受體激動劑，主要通過非特異性酯酶水解代謝。丙泊酚作為烷基酸類的短效靜脈麻醉藥，在肝中經過主要與葡萄糖醛酸結合而代謝。由于瑞芬太尼和丙泊酚具有不同的代謝途徑和過程，因此它們在組合使用時不會相互干擾代謝和消除。本研究發現，在丙泊酚靶控輸注給藥期間，當與瑞芬太尼聯合用于麻醉時，不同劑量瑞芬太尼顯著降低丙泊酚效應室濃度，這種劑量降低可能是由于瑞芬太尼對μ1受體的高親和力以及兩種藥物的協同作用。CHOI等[7]研究發現輸注瑞芬太尼可明顯減少全身麻醉過程中丙泊酚效應室濃度，并隨著用量增加，丙泊酚效應室濃度降低更加明顯。此外，在瑞芬太尼對丙泊酚麻醉深度的影響考察中，使用OAA/S評分用于反映測量催眠麻醉組分，因為相關前瞻性研究證實其與臨床反映麻醉催眠組分具有良好的相關性。

已證實，瑞芬太尼TCI適用于大部分人群[8]。在與麻醉用丙泊酚復合時，瑞芬太尼在氣管插管和皮膚切割時能夠有效抑制心血管反應[9]。瑞芬太尼的血漿濃度為(4±2) ng·mL-1，可以達到有利的鎮靜和鎮痛作用，以及較低的呼吸抑制率[10]。有效濃度為2 ng·mL-1的瑞芬太尼復合4 μg·mL-1丙泊酚用于術中麻醉維持是最佳的麻醉方法，可保持術中血流動力學穩定性并極大地促進患者術后恢復[11]。因此，本研究設計瑞芬太尼的3種不同劑量組合。結果顯示，A組的血流動力學波動幅度最明顯，控制最多，結果證實了瑞芬太尼復合丙泊酚靶控輸注可以良好保持術中血流動力學穩定。

本研究中，丙泊酚效應室濃度逐步增加導致SE和RE降低。然而，由于個體差異性，每例患者在相同的時間點沒有相同的丙泊酚效應室濃度。因此，為了顯示相似性，必須研究SE和RE與丙泊酚效應室濃度和OAA/S的關系。非線性回歸分析結果顯示，SE(r=0.84)和RE(r=0.85)與丙泊酚效應室濃度之間的相關系數相似，這與PARK等[12]調查SE和RE在測量丙泊酚給藥期間腦中麻醉藥效應濃度的性能準確性結果是一致。因此，SE和RE對丙泊酚效應室濃度的預測概率以及個體Spearman秩相關性的性能是一致的。在所有組中，SE和RE均隨著OAA/S評分降低而下降，其中從OAA/S評分5～3未觀察到二者顯著的降低，而從OAA/S評分3～0二者存在更陡的(臨床上有用)下降。

表3 3組患者不同時間點丙泊酚效應室濃度比較

Tab.3Comparisonsofeffectchamberconcentrationofpropofolamongthethreegroupsofpatientsatdifferenttimepointsμg·mL-1，n=27

組別t1t2t3t4t5t6t7A組2.4±0.52.6±0.52.9±0.63.2±0.72.6±0.61.5±0.41.3±0.3B組1.7±0.4?11.8±0.4?11.8±0.5?12.0±0.4?11.7±0.5?11.2±0.31.1±0.3C組1.2±0.5?11.2±0.3?11.4±0.4?11.7±0.5?11.3±0.4?11.0±0.2?11.0±0.2

與A組比較，*1P<0.05

Compared with group A，*1P<0.05

A.狀態熵(SE)；B.響應熵(RE)

圖1 3組在不同丙泊酚效應室濃度原始數據的非線性回歸分析

A.state entropy(SE);B.response entropy(RE)

Fig.1Non-linearregressionanalysisonrawdataofdifferenteffectchamberconcentrationofpropofolformthreegroupsofpatients

圖2 3組患者響應熵(RE)和狀態熵(SE)的每個OAA/S得分的原始數據

Fig.2RawdataofeachOAA/Sscoreforresponseentropy(RE)andstateentropy(SE)inthreegroupsofpatients

表4 3組50%和95%受試者中熵指數

Tab.4Predictedentropyin50%and95%ofsubjectsfromthreegroups

組別意識喪失(LVC)SEED5095%CIED95REED5095%CIED95A組64(62,66)5370(68,72) 57B組68(67,69)?16074(73,75) 69?1C組70(68,72)?15481(80,83)?1 68?1組別對疼痛刺激反應喪失(LRP)SEED5095%CIED95REED5095%CIED95A組37(34,40)2239(36,42) 22B組50(49,51)?139?153(52,54)?1 41?1C組53(51,55)?132?159(57,61)?1 34?1

與A組比較，*1P<0.05

Compared with group A，*1P<0.05

圖3 LVC、LRP與RE和SE的概率

Fig.3ProbabilityofLVC,LRPversusREandSE

在所有患者中，SE和RE均在LVC顯著降低。通過Logistic回歸分析計算出各組患者出現LVC和LRP的ED50和ED95SE和RE值，可以發現瑞芬太尼以濃度依賴性方式輸注，導致LVC和LRP的SE和RE值更高。雖然本次研究中ED50組之間的某些差異沒有達到顯著水平，但可以觀察到明顯的趨勢。目前，已有研究報道，催眠麻醉措施改變引起的LVC和LRP臨界值變化可能會影響麻醉深度表現的準確性，但作者沒有通過特定的統計方法(如預測概率和靈敏度/特異性計算)來證明這一觀點[13]。預測概率(PK)為研究不同腦電圖(electroencephalographic,EEG)衍生指數在測量麻醉的催眠成分和對不同刺激反應性喪失的整體相對表現方面提供了一個很好的選擇[14]。研究發現，在丙泊酚給藥期間，當加入臨床劑量的阿片類藥物或安慰藥時，各種EEG導出變量的PK能力沒有降低[15-16]。但是，沒有可用于熵指數相關的數據。本研究中，性能結果表明，SE和RE對于評估OAA/S、LVC和LRP的水平是可靠的，并且它們沒有隨著瑞芬太尼的加入而降低。

總之，采用瑞芬太尼進行麻醉誘導和維持可降低丙泊酚靶控輸注誘導期間的效應室濃度和丙泊酚用量。雖然復合瑞芬太尼降低SE和RE對有害刺激反應損失的預測能力，但它們預測OAA/S、LVC和LRP仍然準確。