藥品不良反應報告質量評估體系的建立*

牛瑞，向玉芳，張智，趙楠，茍喜蘭，馮變玲

(1.西安交通大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，西安 710061；2.西安交通大學藥品安全與政策研究中心，西安 710061； 3.陜西省食品藥品監督檢驗研究院，西安 710065)

我國自1988年實行藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)監測制度三十多年以來，ADR監測在藥品上市后的安全性方面發揮了不可替代的作用。近年來隨著國家政策的大力支持，我國ADR監測制度不斷完善，ADR報告數量連年持續攀升[1]。然而在保證報告數量穩步提升的同時，多篇文獻也報道國內報告存在質量良莠不齊，數據可利用度不高的問題[2-4]。而要對報告質量進行分析，首先需要有一套科學規范，且具有可操作性的評價機制，對ADR報告的質量進行綜合評價。目前國際上并沒有評估ADR個案報告表質量通用的方法和手段，各國根據本國個案報告表的內容和特點采取不同的方法評估報告表的質量[5-10]。基于以上問題，筆者嘗試運用層次分析法(analytic hierarchy process，AHP)建立一種ADR報告質量綜合評價體系，用于更全面地分析、評價ADR報告表填寫的質量，進而為相關管理部門加強上市后藥品管理，提高ADR病例報告質量提供參考依據。

1 方法

1.1確定評價指標，建立層次模型 以國家藥品不良反應監測中心發布的《藥品不良反應/事件報告表》中各報告項目作為ADR報告質量評估指標的主要來源，同時結合文獻查閱和對藥品不良反應研究專家的咨詢結果，對其中的各項條款進行調整，最終確定各項評估指標，按照最高層(總目標層)-若干中間層(準則層)-措施層(指標層)的次序排列，建立起多層次的遞階結構模型[11]。

1.2確定指標重要性 采用問卷調查法對從事ADR相關工作的專業人員(包括①高等院校、科研單位的相關研究者；②全國各省級ADR監測中心工作人員；③我國東、中、西部的典型省份：陜西，湖北，江蘇3省的三級醫療機構ADR工作負責人)進行問卷調查，對指標的重要性進行判斷評分。本次問卷采用李克特量表形式，每個指標的重要性分為5個等級，非常重要：5分，重要：4分，一般：3分，不重要：2分，非常不重要：1分。問卷回收后對問卷內容進行統計分析，從而為各項指標權重系數的確定提供數據來源依據。

1.3構造判斷矩陣，計算權重系數 采用9級比例標尺作為評價尺度，依據上一步中得到的各指標的重要性均值，構造兩兩比較的判斷矩陣。運用天津大學管理學院郭均鵬教授編制的AHP軟件系統，將確定的兩兩比較判斷矩陣輸入軟件系統，即可根據判斷矩陣計算出被比較的要素對于該準則的相對權重，同時進行一致性檢驗。最后計算出各層要素對體系目標(總目標)的合成(總)權重，得到完整的評分體系。

1.4統計學方法 將有效問卷導入SPSS19.0版統計軟件，應用描述性統計分析方法對問卷進行統計分析，以最小值、最大值、平均值、標準偏差等統計指標進行統計分析。并將三類人群對各二級指標的重要性調查結果進行單因素方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1確定評價指標，建立層次模型 本研究建立起的多層次的遞階結構模型見圖1。該層次模型的目標層是：藥品不良反應報告質量的評價指標體系(A)；在這一目標層之下是與之相關的準則層，包含十二個準則(B1-B12)；在準則層的十二個維度之下，由分別與其相關的共計65個指標構成措施層(C1-C15)，具體見表1。

2.2確定指標重要性 全國各省級(或副省級)ADR中心共發放問卷66份，收到由30個省級(除湖南省及港澳臺地區)ADR監測中心工作人員填答的問卷64份；陜西、湖北、江蘇3省三級醫療機構各發放問卷60份，分別回收54，60，59份；高等院校、科研單位等相關研究人員共發放59份，收到33份。總共發放問卷305份，共回收270份，回收率88.52%。將回收到的問卷逐一進行篩選，剔除缺失數據過多的問卷1份，剔除填答雷同的問卷1份，有效問卷共268份，占問卷總數87.87%。將有效問卷導入SPSS19.0版統計軟件，應用描述性統計分析方法對問卷進行統計分析，結果見表1。

并將三類人群對各二級指標(B1-B12)的重要性調查結果進行單因素方差分析，得到各P值均>0.05，即三類人群對于各二級指標的重要性判斷結果較為一致，差異無統計學意義。

從各評價指標的描述性統計分析結果來看，在12項指標中，多數指標的平均值大于4，其中“報告人信息”和“報告單位信息”兩項指標的平均值最小(3.43)，可見ADR工作者普遍認為兩者對ADR報告質量的影響較小。

圖1 ADR報告質量評價指標體系層次模型圖

表1 ADR報告質量評估指標

Tab.1QualityevaluationindexesofADRreports

二級指標重要性均值 三級指標重要性均值B1報告基本信息4.08C1編碼3.52C2首次/跟蹤報告3.74C3報告類型3.98C4報告單位類別 3.42B2患者基本信息4.54 C5姓名3.34C6性別4.01C7生日期或年齡4.09C8民族3.33C9體質量3.77C10聯系方式3.35C11原患疾病4.35C12病歷號/門診號3.51C13醫院名稱3.36C14既往藥品ADR/E4.39C15家族藥品ADR/E4.23C16相關重要信息4.01B3涉及藥品信息4.81C17懷疑藥品-批準文號4.37C18懷疑藥品-商品名稱3.75C19懷疑藥品-通用名稱4.52C20懷疑藥品-生產廠家(批號)4.50C21懷疑藥品-用法(途徑)用量4.67C22懷疑藥品-用藥起止時間(用4.65 藥原因)C23共用藥品-批準文號4.10C24共用藥品-商品名稱3.60C25共用藥品-通用名稱4.25C26共用藥品-生產廠家(批號)4.21C27共用藥品-用法(途徑)用量4.42C28共用藥品-用藥起止時間(用4.41 藥原因)B4 ADR基本信息4.84C29ADR名稱4.56C30ADR名稱規范性4.47C31ADR發生時間4.70C32干預ADR時間4.60C33ADR終止時間4.62C34ADR癥狀描述4.77C35ADR/E體征描述4.70C36相關臨床檢查4.51C37ADR/E干預措施4.58B5 ADR分析4.60C38停藥減藥反應4.58C39再次用藥反應4.62C40對原患疾病的影響4.43C41報告人關聯性評價4.19C42報告單位關聯性評價4.10B6報告人信息3.43C43聯系電話3.67C44職業3.32C45電子郵箱2.87

續表1 ADR報告質量評估指標

Tab.1QualityevaluationindexesofADRreports

二級指標重要性均值 三級指標重要性均值B7報告單位信息3.43C46單位名稱3.35C47聯系人3.47C48電話3.44C49報告日期3.58B8上報時限3.98 C504.02B9報告性質4.41 C51一般的3.75C52新的4.54C53嚴重的4.72C54新的且嚴重的4.79B10報告結果4.40C55治愈4.12C56好轉4.11C57有后遺癥4.53C58死亡4.76B11對原患疾病的影響4.33C59不明顯3.91C60病程延長4.31C61病情加重4.49C62導致后遺癥4.59C63導致死亡4.76B12關聯性等級4.37C64有因果關系4.57C65無因果關系4.07

此外，“報告基本信息”“報告人信息”和“報告單位信息”3項指標的RSD均>1，說明這3項指標在工作人員中認知上存在一定的差異性。其余指標標準差<1，說明指標的普遍認可度很高，認知差異性不大。

“ADR基本信息”這一指標的平均值最大(4.84)，RSD最小(0.522)，可見被普遍認為對ADR報告質量的影響是最大的。

2.3構造判斷矩陣，計算權重系數 運用問卷調查中得到的各指標的重要性均值(表1)，采用9級比例標尺作為評價尺度，對同一層次中各因素(指標)的相對重要性進行兩兩比較，得到12個判斷矩陣，其中二級指標判斷矩陣1個，三級指標11個。

將確定的兩兩比較判斷矩陣輸入AHP軟件系統，計算出各判斷矩陣的特征根和特征向量(Wi)，同時進行一致性檢驗。經計算得到，12個判斷矩陣的一致性比例(consistency ratio，C.R.)值均<0.1，因此可以認為所有的評價指標整體上具有一致性，計算所得權重可以用于決策分析。最后，計算各三級指標關于評價目標的組合權重，權重總值為1，見表2。

表2 藥品不良反應報告質量評價指標中各指標的權重

Tab.2WeightsforqualityevaluationindicatorsofADRreports

二級指標與三級指標特征向量(Wi)組合權重優先序報告基本信息0.0368 編碼0.036×0.077=0.0027 72 首次/跟蹤報告0.036×0.241=0.008 676 報告類型0.036×0.634=0.022 824 報告單位類別0.036×0.048=0.001 728患者基本信息0.1044 姓名0.104×0.017=0.001 768 性別0.104×0.088=0.009 152 出生日期或年齡0.104×0.101=0.010 504 民族0.104×0.019=0.001 976 體質量0.104×0.038=0.003 952 聯系方式0.104×0.021=0.002 184 原患疾病0.104×0.216=0.022 464 病歷號/門診號0.104×0.023=0.002 392 醫院名稱0.104×0.017=0.001 456 既往藥品ADR/E0.104×0.212=0.022 048 家族藥品ADR/E0.104×0.158=0.016 432 相關重要信息0.104×0.093=0.009 672涉及藥品信息0.1992 懷疑藥品-批準文號0.199×0.071=0.014 129 懷疑藥品-商品名稱0.199×0.015=0.002 985 懷疑藥品-通用名稱0.199×0.124=0.024 676 懷疑藥品-生產廠家(批號)0.199×0.117=0.023 283 懷疑藥品-用法(途徑)用量0.199×0.189=0.037 611 懷疑藥品-用藥起止時間(用藥原因)0.199×0.191=0.038 009 共用藥品-批準文號0.199×0.031=0.006 169 共用藥品-商品名稱0.199×0.011=0.002 189 共用藥品-通用名稱0.199×0.043=0.008 557 共用藥品-生產廠家(批號)0.199×0.047=0.009 353 共用藥品-用法(途徑)用量0.199×0.088=0.017 512 共用藥品-用藥起止時間(用藥原因)0.199×0.076=0.015 124ADR基本信息0.2081 ADR名稱0.208×0.039=0.008 112 ADR名稱規范性0.208×0.020=0.004 16 ADR發生時間0.208×0.185=0.038 48 干預ADR時間0.208×0.064=0.013 321 ADR終止時間0.208×0.091=0.018 928 ADR癥狀描述0.208×0.333=0.069 264 ADR/E體征描述0.208×0.185=0.038 48 相關臨床檢查0.208×0.027=0.005 616 ADR/E干預措施0.208×0.055=0.011 44ADR分析0.1253 停藥減藥反應0.125×0.310=0.0387 5 再次用藥反應0.125×0.456=0.057 對原患疾病的影響0.125×0.154=0.019 25

續表2 藥品不良反應報告質量評價指標中各指標的權重

Tab.2WeightsforqualityevaluationindicatorsofADRreports

二級指標與三級指標特征向量(Wi)組合權重優先序 報告人關聯性評價0.125×0.048=0.006 報告單位關聯性評價0.125×0.033=0.004 125報告人信息0.01210 聯系電話0.012×0.709=0.008 508 職業0.012×0.231=0.002 772 電子郵箱0.012×0.061=0.000 732報告單位信息0.01210 單位名稱0.012×0.044=0.000 528 聯系人0.012×0.189=0.002 268 電話0.012×0.121=0.001 452 報告日期0.012×0.646=0.007 752上報時限0.0280.0289報告性質0.0735 一般的0.073×0.037/0.480=0.005 627 新的0.073×0.184/0.480=0.027 980 嚴重的0.073×0.298/0.480=0.045 320 新的且嚴重的0.073×0.480/0.480=0.073報告結果0.0735 治愈0.073×0.055/0.632=0.006 353 好轉0.073×0.055/0.632=0.006 353 有后遺癥0.073×0.258/0.632=0.029 800 死亡0.073×0.632/0.632=0.073對原患疾病的影響0.0637 不明顯0.063×0.031/0.462=0.004 227 病程延長0.063×0.085/0.462=0.011 590 病情加重0.063×0.173/0.462=0.023 591 導致后遺癥0.063×0.250/0.462=0.034 090 導致死亡0.063×0.462/0.462=0.063關聯性等級0.0686 有因果關系0.068×0.900/0.900=0.068 無因果關系0.068×0.100/0.900=0.007 556

在確定的評價指標體系中，二級指標B9-B12項下的若干三級指標有交叉意義，實際評價過程中只選用其中一個，因此，將二級指標項下權重最大的三級指標的權重值賦值為其二級指標的權重值，其余三級指標按權重比例計算。且為便于評價過程中的分值計算，可考慮取消小數點，將數值擴大若干倍，便于統計分析。

3 討論

我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中規定ADR個案報告表中涵蓋患者、藥品、不良反應、分析評價、報告人等方面的信息共計60多項內容，完整、準確、規范的填寫 ADR 個案報告表并不容易。

本研究中，筆者采用問卷調查法對從事ADR相關工作的3類專業人員進行問卷調查。依據我國目前藥品不良反應監測工作現狀，以上3類人員基本包含我國各類ADR監測及研究的相關人員；且考慮到此次問卷調查的目的在于研究ADR/E報告表中各指標對報告整體質量的重要性，需要調查對象對于ADR研究工作有較高的專業知識儲備和專業工作素養，熟悉ADR監測工作，因此選擇以上三類人員中級別較高的機構進行調研。并將三類人群對各二級指標(B1-B12)的重要性調查結果進行單因素方差分析(P>0.05)，發現三類人群對于各二級指標的重要性判斷結果差異無統計學意義，即不同工作者對各項目重要性的評價結果較為一致。

美國運籌學家薩迪(Satty T L)教授于20世紀70年代初期提出了著名的層次分析法。AHP的基本思路是先分解后綜合的系統思想。基于這種思想，將問題分解成不同層次的組成因素，按照層次間的隸屬關系以及因素間的優劣關系，形成一個多層次分析結構模型，最終歸結為最底層(方案、措施、指標等)相對于最高層(總目標)的相對重要程度的權值或相對優劣次序的問題。可見，此法可用于確定ADR報告表中各項目對總的報告質量的相對重要程度，方法科學；并可得到各項目的具體權重值，在實際運用中操作性更強。

此ADR報告質量評價體系中的C1-C49這49個三級指標，基本包括我國現行的《藥品不良反應/事件報告表》中的報告項，評分標準主要針對各項目填寫的完整性、準確性、規范性，C50-C65則對ADR報告的報告時限，報告的性質進行評價，評分標準主要針對報告的警戒性。本研究期望采用層次分析法結合問卷調查的方式，構建出一套更加科學的、完善的、具有可操作性的ADR報告質量評價體系。

應用以上評分指標體系，對ADR報告表中項目的填寫情況逐一進行評價評分，得到ADR報告表每個方面的具體質量情況。例如：報告表中哪些項目容易漏填；哪些項目雖已填寫，但填寫不規范，影響數據可利用性；上報者對哪些項目的填寫存在認知不清的狀況，即使已經填寫但數據仍不可利用等。通過對各指標的評價、評分，得到報告全面系統的質量狀況，從而直觀地全面了解報告質量，明確上報者在上報過程中存在哪些具體的問題，直觀地發掘在哪些項目指標中存在問題，繼而有針對性地對報告質量進行干預，從而從根源上提高報告的質量。同時最后各項分數相加得到ADR報告表的總分，根據不同的分數段，可得到報告表的整體質量情況。各項評分和總評分相結合，從整體和細節兩方面充分了解ADR報告的質量狀況。

由于受到研究范圍、時間等因素的限制，目前構建的報告質量評估體系仍存在一定的不足之處，因此研究所建立的指標體系還需要在實踐中進一步檢驗。但是通過此次研究，仍希望為提高我國上市后藥品安全監管水平，規范相關主管部門工作提供一定的參考。