海南省新生兒先天性甲狀腺功能減低癥流行病學特征及促甲狀腺激素篩查截斷值的設定

黃慈丹，王潔，趙振東，朱曉妹，許海珠，劉秀蓮，楊春，王清民

(海南省婦幼保健院 海南省新生兒疾病篩查中心，海口570206)

先天性甲狀腺功能減低癥(CH)，簡稱先天性甲低，是由于甲狀腺激素合成或分泌不足引起的新生兒常見內分泌疾病。CH可導致患兒體格發育遲緩和智能發育落后，早期診斷和治療可很大程度降低生長及智能發育的不可逆障礙[1]。但鑒于CH在新生兒階段的癥狀不明顯或缺乏典型癥狀等原因極易被誤診與漏診，導致患兒不能及時診治。我國在上世紀80年代開始進行新生兒疾病篩查，通過早篩查、早發現、早診斷，讓患兒盡早接受治療，避免或降低患兒智能發育落后情況發生[2]。促甲狀腺激素(TSH)是我國普遍應用的CH篩查指標[3]，其截斷值設定是否妥當關系到實驗室工作及患兒的檢出。由于實驗方法、地域、人群等原因，不同實驗室之間的TSH截斷值差異較大[4]。2016年海南省活產新生兒為136 132例，現對128 126例新生兒TSH篩查檢測結果及其中46例TSH異常患兒的資料進行分析，以進一步了解海南省新生兒TSH水平的分布情況，并科學地建立海南省CH篩查的TSH檢測截斷值標準。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年海南省18市縣區各助產機構出生的128 126例新生兒疾病篩查血樣本，新生兒中男70 195例，女57 931例；出生體質量900～6 000 g，平均3 138 g；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，新生兒家長均簽署知情同意書。

1.2 標本采集與遞送 海南省各級有資質的助產醫療保健機構按照2010年衛生部《新生兒疾病篩查技術規范》[3]中的要求，經專業培訓的醫護人員于新生兒出生72 h后，在其足跟取血；滴3個直徑至少8 mm的血斑于特制的903采血濾紙卡上，晾干后置于2～8 ℃冰箱保存，按要求及時送達海南省新生兒疾病篩查中心統一檢測。

1.3 TSH檢測與質控 檢測儀器為VICTOR2-1420型時間分辨熒光免疫分析儀，由芬蘭WALLAC公司生產，實驗步驟按試劑盒說明書操作，試劑盒TSH參考截斷值為>9.0 mU/L。實際工作使用TSH截斷值為>8.5 mU/L，對初篩陽性新生兒及時通知家長召回復篩，對復篩陽性者進行確診檢查。確診檢查采用貝克曼Access2儀器對疑似患兒樣本進行TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)檢測，TSH增高、FT4降低則可診斷為CH[5]。僅TSH增高而FT3、FT4正常者診斷為高TSH血癥，并進行隨訪監測。每批次實驗均帶有高低兩個水平質控品檢測，室內質量控制結果均符合要求。本篩查中心實驗室參與衛計委臨床檢驗中心新生兒篩查實驗室室間質量評價，評價結果均合格。

1.4 數據統計與TSH截斷值分析 使用Excel 2013軟件和SPSS23.0軟件進行數據處理與分析。使用率百分比進行統計描述，對偏態分布資料的描述采用中位數及四分位數法；分別采用P99百分位數法和受試者工作特征(ROC)曲線進行TSH參考截斷值的計算，對試劑盒參考截斷值、P99百分位數法參考截斷值、ROC曲線參考截斷值和現行TSH截斷值進行比較后確定TSH篩查截斷值。

2 結果

2.1 CH篩查結果 活產數為136 132例，接受新生兒篩查數為128 126例，篩查率為94.12%。初篩陽性653例，初篩陽性率為50.97/萬；成功召回初篩陽性者595例，召回率為91.12%；復篩陽性60例，復篩陽性率為10.08%；召回復篩TSH陽性患兒中，確診TSH異常46例。最后確診CH患兒33例，患病率為2.58/萬；高TSH血癥13例，患病率為1.01/萬；TSH異常檢出率為3.59/萬。

2.2 P99百分位數法確定的TSH截斷值 海南省新生兒TSH水平中位數為1.76 mU/L，主要分布在1.10 mU/L的位置。P5為0.34 mU/L，P25為1.01 mU/L，P50為1.76 mU/L，P75為2.85 mU/L，P95為5.27 mU/L，P99為7.64 mU/L。根據P99百分位數法可確定TSH截斷值為>7.64 mU/L。見圖1。

圖1 海南省新生兒TSH水平頻數分布圖

2.3 ROC曲線確定的TSH截斷值 以TSH>8.5 mU/L為臨界水平設立高水平組(陽性組)及常規水平組(陰性組)制作ROC曲線圖，ROC曲線下面積(AUC)為1.00(P<0.001)。通過ROC曲線可得最佳TSH截斷值參考范圍在8.54～9.08 mU/L，此時靈敏度為100%、特異度為96%、約登指數為96%。見表1。

表1 不同TSH值的靈敏度、1-特異度和約登指數

2.4 四種方法下的TSH參考截斷值比較 四種方法下的確診CH、高TSH血癥、TSH異常檢出例數的絕對數一致，初篩陽性例數從多到少依次為P99百分位數法(1 276例)、現行截斷值(653例)、ROC曲線法最低截斷值(625例)、試劑盒截斷值(566例)、ROC曲線法最高截斷值(560例)。見表2。參考多種方法的截斷值和流行病學資料，建議使用9.00 mU/L作為TSH篩查截斷值。

表2 不同方法來源的TSH截斷值水平的比較

3 討論

TSH截斷值的設定關乎CH患兒的檢出，每個地區和實驗室由于儀器設備、試劑、試驗方法和本地區CH流行病學等差異，需要設定本地區的實驗室截斷值[6,7]。但從目前的國內文獻看，在制定截斷值的過程中，以病種流行病學和篩查實效作為考慮因素的較少。海南省的CH篩查率和召回率分別高達94.12%和90.66%，在全國范圍內處于較高水平[8]。CH和高TSH血癥患病率分別為2.58/萬和1.01/萬，TSH異常檢出率為3.59/萬，在全國范圍處于中低水平[7～10]。海南省新生兒的TSH水平呈正偏態分布，中位數為1.76 mU/L。相較其他地方[9～11]，本省新生兒TSH的整體水平相對較低。在高篩查率和高召回率的情況下，偏低的CH截斷值會造成召回更多的假陽性，召回成本增加，同時導致更多的家庭心理負擔；反之，則可能出現假陰性造成漏診。因此，有些實驗室為了避免漏篩的可能性而降低截斷值。但是，筆者認為還應考慮地區的流行病學概況和醫學人文方面的建設，選擇截斷值不僅要保持準確性，同時應注重對人心理層面的影響，要利于后續管理工作的開展。

從一項全國22家篩查機構篩查項目截斷值的對比研究中，我們可以發現全國各地的截斷值差異十分明顯，基本上是通過試劑盒截斷值、P99百分位數法和ROC曲線法來確定[12]，截斷值在8.5～12.0 mU/L。試劑盒截斷值一般只做對比參考，絕大多數的實驗室主要通過P99百分位數法和ROC曲線法或綜合其他情況來確定[13～15]，并且更傾向于較低的截斷值標準以達到降低漏篩概率。目前，海南省現行截斷值是5年前通過P99百分位數法結合實際經驗來確定的[16]。本研究對近期的篩查結果進行了統計，得到TSH水平的P99為7.64 mU/L。使用ROC曲線確定截斷值時發現，AUC為1.000，說明目前所使用的時間分辨熒光免疫法的診斷效能十分高。8.54～9.08 mU/L時靈敏度為100%、1-特異度為4%，此時約登指數為96%，提示截斷值取該參考范圍內時篩查效果最好，真實性最大。

雖然P99百分位數法無法表達所得截斷值的靈敏度和特異度，但可反映實際情況下的TSH水平分布，同樣具有很高的參考價值，這是ROC曲線所沒有的特性。因此在設定截斷值時，該法同樣具有一定的意義，故終將二者與試劑盒截斷值和現行截斷值進行綜合比較。結果發現，四種方法下的確診CH、高TSH血癥、TSH異常檢出例數的絕對數一致，即不會因為四種參考截斷值的不同而造成漏篩或誤診差異。但是，初篩陽性例數會因為截斷值的不同而呈現出差異，截斷值越低則初篩陽性病例數越多。以本組數據為例，判讀初篩陽性最多為1 276例(P99百分位數法)，最少為560例(ROC曲線法最大截斷值)，意味著兩種方法下截斷值設定判讀初篩陽性差異高達716例。

結合目前篩查流行病學資料和四種方法截斷值的比較，在高篩查率、高召回率和CH流行程度不高的海南，原TSH截斷值或偏低，有必要修訂。如果提高現行截斷值，對確診率的影響可能微乎其微，也未提高漏診率和誤診率，但可降低假陽性率。以該年度為例，若將截斷值設定在9.00 mU/L，則初篩陽性例數為566例，與現截斷值下初篩陽性653例減少了87例，這無疑大大降低患兒召回及實驗成本，減少整體工作量，工作效率得到提高。最重要是在保證準確性的基礎上，減少更多初篩假陽性患兒家庭不必要的心理負擔。

綜上所述，建議使用9.00 mU/L作為TSH截斷值，不僅篩查效能不減，且為日后截斷值的調整預留空間；在保證篩查質量情況下，減少工作量、提高工作效率的同時，盡可能避免初篩假陽性，有效減少對家庭所造成的心理負擔。建議使用多種截斷值制定方法和病種的流行病學情況進行參照制定篩查截斷值，而不是僅僅為了降低漏篩的可能，一味的將截斷值降低。