復方苦參注射液治療前列腺癌骨轉移的療效觀察

段廣超，李源

1商丘市第一人民醫院脊柱外科，河南商丘476100

2商丘市中心醫院骨二科，河南商丘476999

前列腺癌是老年男性常見的泌尿系統惡性腫瘤之一，發病較為隱匿，早期癥狀不明顯，患者一旦出現癥狀并確診后，多已進展為晚期，且易合并多臟器轉移，其中以骨轉移最常見，其主要臨床癥狀包括骨痛、骨質疏松、腫瘤侵犯脊髓導致的神經壓迫等，并隨著病情的進展而逐漸加重[1-2]。多因素Logistic回歸分析顯示，淋巴結轉移、年齡、Gleason評分和總前列腺特異性抗原值是前列腺癌骨轉移的主要預測因素[3]。積極治療前列腺癌骨轉移可以有效地緩解患者的骨痛等臨床癥狀，延緩病情的進展，具有較高的臨床價值。復方苦參注射液是臨床常用的抗腫瘤藥物，具有顯著的抗腫瘤作用[4-5]。本研究對61例前列腺癌骨轉移患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在為臨床治療前列腺癌骨轉移提供一定的參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年2月至2018年2月商丘市第一人民醫院收治的前列腺癌骨轉移患者的臨床資料。納入標準：①經病理穿刺活檢確診為前列腺癌，且行全身骨掃描證實存在骨轉移，并伴有不同程度的骨痛；②年齡＜80歲；③卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60分；④未接受過放療、化療，或放化療間隔時間＞4周；⑤生存期＞6個月。排除標準：①合并其他惡性腫瘤引起的骨轉移；②過敏體質；③合并凝血功能障礙；④對治療藥物不耐受；⑤合并精神疾病。根據納入標準和排除標準，本研究共納入61例前列腺癌骨轉移患者。根據治療方法的不同將患者分為觀察組（n=33）和對照組（n=28）。其中，對照組患者的年齡為48～75歲，平均年齡為（55.3±6.9）歲；TNM分期：M1b期26例，M1c期2例；根據Gleason評分進行病理分級：7分者9例，8分者17例，9分者2例；腫瘤轉移數目：單發4例，多發24例。觀察組患者的年齡為50～79歲，平均年齡為（57.1±9.7）歲；TNM 分期：M1b期 27例，M1c期6例；根據 Gleason評分進行病理分級：7分者9例，8分者19例，9分者5例；腫瘤轉移數目：單發5例，多發28例。兩組患者的年齡、TNM分期、病理分級、腫瘤轉移數目比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組采用藥物去勢，所用藥物包括皮下注射醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg，每月1次；口服氟他胺片，每次250 mg，每日3次；唑來膦酸注射液4 mg（以唑來膦酸無水物計）溶于100 ml生理鹽水中靜脈緩慢滴注，每次滴注時間不少于15 min，每月1次。觀察組在對照組的基礎上采用復方苦參注射液5 ml加入100 ml生理鹽水中靜脈滴注，每個月連用10天后停藥。2個月為1個療程，兩組患者均連續治療2個療程。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療后的臨床療效、視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、血清學指標和不良反應發生情況。①采用VAS對患者的骨痛情況進行評價，總分為0～10分，0分代表無痛，10分代表劇烈疼痛；得分越高，表示疼痛感越強烈。②臨床療效評價標準[6]：完全緩解（CR），CT骨窗等檢查示原有病變完全消失，至少4周；部分緩解（PR），成骨性病灶部分縮小，鈣化或骨病變密度降低，至少4周；無變化（NC），病灶無明顯變化，判定NC至少應在開始治療的第8周后；進展（PD），原發病灶增大或出現新病灶。治療有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。③血清學指標：采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）、游離前列腺特異性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）；基質金屬蛋白酶 1（matrix metalloproteinase 1，MMP1）、基質金屬蛋白酶 2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、基質金屬蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。④記錄兩組患者于治療過程中出現的不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計學分析。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VAS評分的比較

治療前，對照組和觀察組患者的VAS評分分別為（6.4±1.9）分和（6.7±2.5）分，組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組和觀察組患者的VAS評分分別為（5.0±1.4）分和（3.9±1.0）分，均明顯低于本組治療前，差異均有統計學意義（t=5.227、10.460，P＜0.01）；治療后，觀察組患者的VAS評分明顯低于對照組患者，差異有統計學意義（t=3.568，P＜0.01）。

2.2 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的治療有效率為60.6%（20/33），高于對照組患者的32.1%（9/28），差異有統計學意義（χ2=4.921，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]*

2.3 血清學指標的比較

治療前，兩組患者血清中的PSA、f-PSA、ALP、MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清中的PSA、f-PSA、ALP、MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者血清中的PSA、f-PSA、ALP、MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平均低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者的主要不良反應包括肌肉骨骼痛、發熱、皮疹、惡心嘔吐等。對照組中，肌肉骨骼痛5例，發熱2例，皮疹1例，惡心嘔吐3例；不良反應總發生率為39.3%（11/28）。觀察組中，肌肉骨骼痛4例，發熱3例，皮疹4例，惡心嘔吐4例；不良反應總發生率為45.5%（15/33）。患者均經對癥處理后得到緩解。兩組患者的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（χ2=0.236，P＞0.05）。

表2 兩組患者血清學指標的比較（± s）

表2 兩組患者血清學指標的比較（± s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與治療后對照組比較，P＜0.05

指標P S A（n g/m l）f-P S A（n g/m l）A L P（U/L）M M P 1（n g/m l）M M P 2（n g/m l）M M P 9（n g/m l）VE G F（n g/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后7 9.1±1 1.0 5 2.6±9.5 a 1 4.3±3.3 1 1.8±2.7 a 1 6 0.1±3 1.8 1 3 5.6±2 4.1 a 2 2.5±4.4 1 9.0±2.2 a 7 3.5±2 0.4 6 0.5±9.5 a 1 4 3.3±3 4.3 1 1 2.5±2 0.5 a 4 3 1.2±7 0.2 3 5 1.4±5 6.3 a 8 0.2±7.4 4 2.4±6.8 a b 1 4.6±2.9 9.8±1.3 a b 1 6 6.0±4 0.6 1 1 2.4±2 9.3 a b 2 2.8±3.4 1 5.6±2.3 a b 7 6.6±1 8.5 5 3.4±7.3 a b 1 5 1.4±2 8.4 8 7.5±1 4.3 a b 4 4 3.2±6 7.2 2 9 1.5±5 3.3 a b時間對照組（n=2 8）觀察組（n=3 3）

3 討論

前列腺癌患者發生骨轉移與其病理生理基礎有關，骨的血液循環豐富，且動靜脈廣泛吻合，靜脈網直徑較大，血運較快。前列腺與低位腰椎之間存在一條“門脈樣”靜脈系統，腫瘤細胞易沿此通路轉移至脊柱，并通過各交通靜脈轉移至骨骼的其他部位而出現骨轉移[3]。

PSA、f-PSA均是腫瘤標志物，其含量的變化對于前列腺癌的診斷和治療具有重要的意義。ALP是廣泛分布于人體的骨骼、肝臟、腸等組織中的酶，且ALP在骨轉移組織中的表達水平較高。研究顯示，PSA、前列腺特異性抗原密度（prostatespecific antigen density，PSAD）、ALP三者聯合檢測對前列腺癌骨轉移具有較高的診斷價值[7]。VEGF信號通路的激活可以促進腫瘤新生血管的生成，進而促進腫瘤的生長和轉移。有研究顯示，前列腺癌轉移患者的血清中VEGF水平較高，且可以作為患者總生存情況的獨立預測因子[8-10]。在腫瘤轉移的過程中，細胞外基質和基底膜降解是非常重要的環節，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）作為主要降解酶類，與腫瘤轉移（包括前列腺癌、骨轉移）具有密切的關系。根據MMP作用底物和片斷同源性的不同，可將MMP分為6類，包括膠原酶、明膠酶、基質降解素、基質溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP，其中，MMP1為膠原酶，MMP2和MMP9為明膠酶；在正常生理條件下，MMP的活性不高，但是，在病理情況下，其具有較高的活性，并與惡性腫瘤患者的預后有關[11-13]。

復方苦參注射液是以苦參、土茯苓等傳統中藥組方而成的復方制劑，具有清熱利濕、涼血解毒、散結止痛的功能，對于腫瘤疼痛、出血具有較好的療效[14]，然而，關于復方苦參注射液治療前列腺癌骨轉移的報道不多，且相關機制的研究也未見。因此，除了常規療效指標外，本研究還檢測了一些實驗室指標。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者的VAS評分均明顯低于本組治療前，且觀察組患者的VAS評分明顯低于對照組患者（P＜0.01），表明在切除睪丸或給予藥物去勢的基礎上靜脈滴注復方苦參注射液，對前列腺癌患者的疼痛癥狀改善明顯，與既往的報道相一致[15-17]。觀察組患者的治療有效率高于對照組患者（P＜0.05），推測其原因與體內MMP9等降解酶的含量降低從而促進骨轉移灶的修復有關[6]。治療后，觀察組患者血清中的PSA、f-PSA、ALP水平均低于對照組患者（P＜0.05），表明中藥復方苦參注射液對前列腺癌細胞有一定的殺傷作用。此外，治療后，觀察組患者血清中的MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平均低于對照組患者（P＜0.05），推測復方苦參注射液對前列腺癌的轉移具有明確的抑制作用。李軍等[15]認為，復方苦參注射液可激活機體的免疫系統，使T細胞、淋巴細胞的活性增強，抗體生成釋放增加，對前列腺癌細胞具有殺傷作用。有研究認為，該作用與苦參可有效抑制腫瘤的生長、轉移及腫瘤細胞的增殖，減輕骨破壞和骨痛程度有關；同時土茯苓可有效激活機體的免疫系統，增強機體的抗腫瘤能力及疼痛耐受性，進一步減輕骨破壞及疼痛程度[18]。本研究中，觀察組與對照組患者的不良反應情況比較，差異無統計意義（P＞0.05），說明觀察組患者的不良反應無明顯增加，這也表明復方苦參注射液對患者無明顯的不良反應。

綜上所述，復方苦參注射液對前列腺癌骨轉移近期療效肯定且安全性好，由于研究時間有限，對于患者長期隨訪的工作仍在進行中。