基于“血-脈-心-神”一體觀探討方證對應模式干預穩定型心絞痛療效的生物學基礎?

周 歡，張軍平，韓輝茹，楊 健，曹彥玲，高海宏，華改青，王 彬

(1.南開大學附屬醫院，天津 300222；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381； 3.天津中醫藥大學，天津 300193)

冠脈狹窄與缺血性心臟病并非簡單的因果關系，基于血液成分和管腔狹窄的強化治療策略未能從根本上治愈心肌缺血和減少不良心血管事件發生。于是，有學者提出了多元整體的“心肌-太陽系”發病學說，強調心肌自身在缺血發生中的主體地位，淡化了多年來對于冠脈狹窄的過分關注，從內皮功能、血管痙攣、血小板聚集、微循環障礙等多角度闡釋病機的復雜性[1]。從中醫整體觀出發，張軍平團隊首次提出以“血-脈-心-神”一體觀來看待缺血性心臟病，認為缺血是關乎血(血液成分、血流變等)、脈(管壁斑塊、舒縮功能、微血管密度等)、心(心肌數量、缺氧耐受度)、神(神經-內分泌激活)多維度的復雜事件，著重提升了心之本體和司心之神在機體血-脈失穩態中的反饋調節作用。著眼疾病全局，“血、脈、心、神”失穩兼具時空整體特點，空間上，疾病縱向發展的每個截面都是四者關聯共病的結果；時間上，不同病期，各自的失衡對證候形成所占的權重不同，有先后主次之分。因此，探討不同病期“血、脈、心、神”關聯失衡的具體生物學基礎和各自對癥狀的貢獻度大小，有助于臨床更直觀地理解和運用該理論。本研究擬以“血-脈-心-神”一體觀為理論支撐，以方證對應干預穩定型心絞痛為研究載體，以太陽系學說為切入點，借鑒團隊前期隨機對照臨床試驗結果[2]，在明確中醫藥有效的基礎上，進行多組多時點療效自身前后對照，以期闡釋方證對應模式干預穩定型心絞痛療效的生物學內涵，并試圖揭示針對該病全局的分期論治特征。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

西醫診斷標準參照2007年中華醫學會心血管學分會發布的《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》[3]進行診斷。中醫辨證分型標準參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]冠心病心絞痛相關內容制定，結合專家經驗總結為腎氣不足證：胸痛胸悶，心悸氣短，神疲乏力，頭暈耳鳴，腹脹納差，腰膝酸軟，舌淡，苔白或白膩，脈沉細；陰虛毒瘀證：胸痛頻繁，心悸汗出，口干口苦，煩熱，大便秘結，舌紅，苔黃或苔少，脈弦滑或滑數。具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥狀具有2項及以上并有舌脈支持者，方可診斷。

1.2 納入標準

符合西醫及中醫證候診斷標準；冠脈造影或CTA顯示至少一支主要冠狀動脈或其主要分支的內徑狹窄≥50%；簽署知情同意書。

1.3 排除標準

急診/擇期PCI術后1個月以內；嚴重感染、腫瘤、自身免疫病、嚴重心律失常者；合并肝、腎、神經系統等嚴重原發性疾病者；中重度抑郁或智力障礙；妊娠或哺乳期婦女。

1.4 臨床資料

選取2014年5月至2016年4月天津中醫藥大學第一附屬醫院門診患者，其中腎氣不足證35例，陰虛毒瘀證42例。療程結束時，2組共脫落9例，脫落原因涉及旅居外地、自行更改方案等。

1.5 治療方案

各組均參照2002年ACC/AHA修訂的《慢性穩定型心絞痛診療指南》[5]接受必要的西藥治療，給予硝酸酯類、β受體阻滯劑、他汀、阿司匹林等；PCI術后雙聯抗血小板療程1～1.5年；合理降壓、降糖及改變生活方式。同時，各組在方證對應理論指導下，分別加載益腎健脾、滋陰解毒活血基礎方治療。益腎健脾基礎方：桑寄生15 g，牛膝20 g，山萸肉20 g，熟地黃30 g，生薏苡仁30 g，厚樸6 g白豆蔻20 g，鹿角霜10 g，黃精30 g；滋陰解毒活血基礎方：柴胡6 g，白芍30 g，桂枝6 g，黃連20 g，檀香6 g，三七3 g(沖)，玄參30 g，連翹30 g，葛根20 g，僵蠶10 g，蟬蛻6 g，姜黃20 g，每日1劑，150 ml，每日2次，方藥由天津中醫藥大學第一附屬醫院提供，煎服方法按照擬定的煎服須知內容執行，療程8周。

1.6 觀察指標及方法

對符合標準的患者于0、4、8周分別進行中醫癥狀及舌脈、心絞痛積分、生存質量量表評分記錄，并抽取靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定血清內皮功能、炎癥等指標。試劑盒由天津科瑞杰生物科技有限公司提供。

1.7 療效判定標準

中醫證候療效、心絞痛療效判定標準均參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]標準制定執行。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 中醫證候療效及心絞痛療效

中醫證候積分和心絞痛積分不符合正態分布，采用非參數檢驗進行分析。結果顯示，中醫證候積分：與0周比較，4周時2組積分均呈顯著下降(P<0.05)；8周與4周時比較，益腎健脾組下降無統計學意義(P>0.05)，滋陰解毒組呈顯著下降(P<0.01)；8周末2組證候積分較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.05)；心絞痛積分：與0周比較，4周時2組心絞痛積分均呈顯著下降(P<0.05)；8周與4周時比較，各組心絞痛積分變化比較差異無統計學意義(P>0.05)；8周末2組心絞痛積分較治療前下降均有統計學意義(P<0.05)。

表1 中醫總證候積分及心絞痛積分治療前后比較P50(P25，P75)

注：與本組治療前比較:△P<0.05；與本組治療后4周比較:▲P<0.05

2.2 生活質量評價

對西雅圖量表各維度積分進行正態性分析，結果符合正態采用兩樣本配對t檢驗，結果顯示與0周比較，4周時各組在軀體活動受限、心絞痛穩定程度、心絞痛發作情況、治療滿意度和疾病認知度等各維度均呈顯著上升(P<0.05)；8周與4周時比較，益腎健脾組軀體活動受限和治療滿意度積分仍呈顯著上升(P<0.05)；滋陰解毒組軀體活動受限、心絞痛穩定程度、治療滿意度和疾病認知度呈顯著上升(P<0.05)；8周末，益腎健脾組和滋陰解毒組各維度積分較治療前均呈顯著上升(P<0.05)。

表2 西雅圖量表各維度積分治療前后比較

注：與本組治療前比較:△P<0.05；與本組治療后4周比較:▲P<0.05

2.3 生物學指標

2.3.1 內皮功能指標 對各組治療前后血清內皮功能指標進行分析，結果顯示與0周比較，4周時益腎健脾組Arg顯著上升(P<0.05)，ADMA和ET-1變化比較差異無統計學意義(P>0.05)，滋陰解毒組ADMA和ET-1顯著下降(P<0.01)；8周與4周時比較，益腎健脾組各指標差異有統計學意義(P<0.05)，滋陰解毒組ADMA下降差異有統計學意義(P<0.01)，Arg、ET-1變化差異無統計學意義(P>0.05)；8周末2組各內皮功能指標較治療前均差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 血清內皮功能指標治療前后比較

注：與本組治療前比較:△P<0.05；與本組治療后4周比較:▲P<0.05

2.3.2 炎癥因子指標 對各組治療前后炎癥因子指標進行分析，結果顯示與0周比較，4周時，益腎健脾組和滋陰解毒組各炎癥指標均顯著下降(P<0.05)；8周與4周時比較，益腎健脾組各指標差異無統計學意義(P>0.05)；滋陰解毒組IL-1β和TNF-а比較，差異有統計學意義(P<0.05)；8周末，2組各炎癥指標較治療前均呈顯著下降(P<0.05)。

表4 血清炎癥因子指標治療前后比較

注：與本組治療前比較:△P<0.05；與本組治療后4周比較:▲P<0.05

2.3.3 凝血及血管新生、心肌保護相關指標 對各組治療前后凝血及血管新生指標進行分析，結果顯示，凝血指標與0周比較，4周時2組TXB2、β-TG均呈顯著下降(P<0.05)；8周與4周時比較，益腎健脾組各指標差異有統計學意義(P<0.05)；滋陰解毒組各指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；8周末，2組凝血指標較治療前差異有統計學意義(P<0.05)；血管新生及心肌保護指標與0周比較，4周時益腎健脾組SDF-1顯著上升(P<0.05)，CXCR4變化比較差異無統計學意義；滋陰解毒組各指標變化比較差異無統計學意義(P>0.05)；8周與4周時比較，2組SDF-1上升，差異有統計學意義(P<0.05)；8周末，2組SDF-1較治療前均呈顯著上升(P<0.05)，CXCR4變化比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 心絞痛積分改善與血清指標變化的多元逐步回歸分析

上述各組血清指標的療效前后對比結果佐證了方證對應療效的多面性，分別從炎癥狀態/血小板活化(血)、內皮功能/血管新生/斑塊易損(脈)和心肌保護(心)等機制中得以體現。但由此得出的結論僅為趨勢性探討，說明療效是血、脈、心失衡共同改善的結果，對每個環節在各組不同時段證候改善中所占的權重仍沒有系統的認識。故引入多元回歸分析，進一步探討并間接反映血、脈、心狀態的各血清指標(Arg、ADMA、ET-1；IL-β、LP-PLA2、TNF-а；TXB2、β-TG；SDF-1、CXCR4)對各組不同時段主癥(胸痛積分)改善的貢獻度大小，以明確方證對應各期更確切的靶位。

表5 凝血及血管新生相關指標治療前后比較

注：與本組治療前比較:△P<0.05；與本組治療后4周比較:▲P<0.05

2.4.1 益腎健脾組各時期胸痛積分與血清指標的回歸分析 (1)4周時采用Stepwise法，當進入水準0.05、剔除水準β=0.10時選入變量為IL-1β，復相關系數R=0.816，決定系數R2=0.666，IL-1β的偏回歸系數t檢驗(P<0.001)，差異有統計學意義，得到回歸方程為：y=-7.354+0.306×IL-1β，表明該組此期胸痛積分與IL-1β呈正相關，積分改善主要受血清IL-1β水平的影響。

表6 益腎健脾組4周時胸痛積分與血清指標回歸分析

(2)8周時方法同上，選入變量為Arg，復相關系數R=0.683，決定系數R2=0.467。Arg偏回歸系數t檢驗(P<0.05)，差異有統計學意義，得到回歸方程為：y=26.638-0.691×Arg，表明此期胸痛積分與Arg呈負相關，積分改善主要與Arg上調有關。

表7 益腎健脾組8周時胸痛積分與血清指標回歸分析

2.4.2 滋陰解毒組各時期胸痛積分與血清指標變化的逐步回歸分析 (1)4周時方法同上，選入變量為ADMA和IL-1β，復相關系數R=0.879，決定系數R2=0.773。變量ADMA、IL-1β的偏回歸系數t檢驗(P<0.05)，差異有統計學意義，得到回歸方程為：y=-7.593+ 0.025×ADMA +0.272×IL-1β，表明該組此期胸痛積分與ADMA、IL-1β均呈正相關，其癥狀改善主要歸因于血清ADMA、IL-1β的降低。

表8 滋陰解毒組4周時胸痛積分與血清指標回歸分析

(2)8周時方法同上，選入變量為SDF-1，復相關系數R=0.876，決定系數R2=0.768。變量SDF-1的偏回歸系數t檢驗(P<0.05)，差異有統計學意義，得到回歸方程為：y=6.824-0.984×SDF-1，表明此期胸痛積分與SDF-1呈負相關，積分改善主要與血清SDF-1升高有關。

表9 滋陰解毒組8周時胸痛積分與血清指標回歸分析

3 討論

“血-脈-心-神”一體觀是張軍平團隊基于目前冠心病認識上的諸多割裂現象而提出的一個全面貫徹中醫整體思維的新觀點，認為血、脈、心、神關聯并病是缺血性心臟病的主要特征。整個病程以血、脈失和為直觀表現，以心體失養、神不安位為最終歸宿。該觀點彌補了脈絡學說中臟與象分離、形與神分離，著重提升了心之本體和司心之神在血-脈失穩態中的大局性調控作用。同時，強調四者失和并非絕對的順序發生，每個時期各自的失序狀態對證候形成亦占有不均等的權重，呈現一定的時間序貫特點，疾病早中期血失清寧、脈失暢達是“血-脈-心-神”失穩的直觀表現，心、神之變隱匿存在并貫穿始終；疾病的中后期，心體因長期慢性失養已發生了不可逆改變，此時雖通過藥物或血運重建解除血脈失和的大部分問題，但心體自身的適應性改變、微循環障礙可長期存在，直接導致與血管解剖學狹窄不符的頑固性心絞痛的發生，治療重點在兼顧血脈的同時，需拓展到心之體和神之守方面，育心、調神可能是此期誘導疾病長期緩解的重點，使心脈諸器、神之靶位弛張有序，則血亦能如水之流，不生瘀滯、不釀毒邪。

本研究是對“血-脈-心-神”一體觀客觀生物學基礎及其在疾病過程中時間序貫特點所進行的臨床驗證。以方證對應為干預原則，選取臨床常見虛實兩證為研究載體，進行多時點療效自身前后對照，證實各組各時期證候療效、疾病療效的獲得均與內皮功能、炎癥、血小板活化和心肌保護等多角度相關，進而提供了方證對應“血(炎癥狀態/凝血)-脈(內皮功能/血管新生)-心”(心肌預適應保護)同調的客觀生物學依據。同時通過對各組0周、4周、8周的療效趨勢分析，并結合胸痛主癥與血清指標的多元回歸分析，可大致得出如下趨勢：早期(0～4周)療效均主要歸功于IL-1β、ADMA等血液和血管致損因子的顯著下調，重在寧血、暢脈以盡快改善血、脈易損環境；后期(4～8周)及長遠療效在兼顧血、脈致損因子持續改善的同時，多歸因于Arg、SDF-1等內皮和心肌保護因子的穩步升高，重在育心、保脈，通過激發保護性預適應、促進缺血區絡脈新生等來扶育心、脈之體，提高抗缺血閾值，以達和血、榮絡、御邪之效。

據此，本文通過對臨床常見虛實兩證的協同分析，一定程度上從空間和時間整體兩方面闡釋了“血-脈-心-神”一體觀的科學內涵。空間上，疾病及證候的發生與改善都是四者關聯作用的結果，除了既往普遍關注的“血液-血管”病變干預外，著重提升了“育心”的全局調控作用，這從促進心肌預適應保護因子SDF-1、Arg的升高中可見端倪，“心主血脈”必心有所用，方可血脈沖和、暢達有序；時間上，通過不同時期胸痛主癥與血清指標的多元回歸分析可得出，早中期治在速通血脈，以改善血、脈失和狀態；中后期治在育心、保脈，以提高心肌和內皮抗缺血、自修復能力，進而促進血、脈之自和。

本研究的不足之處在于，對“神”的生物學基礎沒有具體的血清數據支持。因“神”自身的主觀性、瞬息性、隱匿性調控特點，使得客觀證據的找尋受限，關于其確切的神經-體液證據將在后續的研究中逐步深入；且對于反映血、脈、心功能狀態的血清指標數量有限，并不能代替各自的功能全貌，今后將引入內皮功能測定、運動平板實驗以及冠脈血流儲備分數等更具說服力的功能指標，以進一步剖析“血-脈-心”一體的實質。