排卵障礙相關性異常子宮出血的研究進展

王玉珠 孫宇 白文佩

[摘要]異常子宮出血（AUB）是臨床常見問題，2011年國際婦產科聯盟建立了非妊娠育齡女性AUB的PALM-COIEN分類系統，2014年我國發布了中國AUB診斷與治療指南，各級醫院逐步按此指南實行。前期研究發現北京市婦科門診AUB病因構成中，排卵障礙相關性異常子宮出血（AUB-O）最常見，但對導致排卵障礙的病因分類報道少見。臨床中常見的導致排卵障礙的疾病有多囊卵巢綜合征、卵巢功能不全、下丘腦功能紊亂、高泌乳素血癥、甲狀腺功能減退等。現將各種AUB-O的發病機制及治療進展加以概述，以期對AUB-O亞組細化分類的進一步深入探討提供參考。

[關鍵詞]排卵障礙；相關性；異常子宮出血；病因；PALM-COEIN分類

[中圖分類號] R711.75 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）5（a）-0027-04

[Abstract] Abnormal uterine bleeding （AUB） is a common clinical problem. In 2011， the International Federation of Obstetrics and Gynecology （FIGO） established a PALM-COIEN classification system for AUB in non-pregnant women of reproductive age. In 2014， China issued a guideline for diagnosis and treatment of Chinese AUB， and according to the guideline hospitals at all levels gradually implemented the diagnosis and treatment. Previous studies have found that the most common cause composition of AUB in gynecological clinics of Beijing is ovulation disorders related abnormal uterine bleeding （AUB-O）， but the causes of ovulation disorders are rare to be reported. Common diseases that cause ovulation disorders in the clinic include polycystic ovary syndrome， ovarian insufficiency， hypothalamic dysfunction， hyperprolactinemia and hypothyroidism. The pathogenesis and treatment progress of various AUB-O are summarized， in order to provide a reference for further in-depth discussion of the AUB-O subgroup refinement classification.

[Key words] Ovulation disorder； Relation； Abnormal uterine bleeding； Cause； PALM-COEIN classification

異常子宮出血（abnormal uterine bleeding，AUB）指月經周期的頻率、規律性、經期長度和出血量4項指標中任一方面出現異常，并源于子宮腔的出血，是婦科臨床的常見癥狀，是育齡期女性最常見的婦科內分泌疾病之一，就診率占絕經前女性的70%[1]。國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）于2011年正式建立了非妊娠育齡女性AUB病因的PALM-COEIN分類系統[2]。為與國際接軌，我國2014年發布了中國AUB診斷與治療指南，逐漸開始采用該分類系統對AUB進行診治。北京世紀壇醫院總結婦科門診AUB病因構成比，發現排卵障礙相關性異常子宮出血（AUB-O）患病率占總的AUB比例高達57.7%，是AUB最常見的原因。而AUB-O病因復雜，疾病分類多樣，臨床中給醫生的診治帶來困擾，且目前國內外對AUB-O細化分類深入探討的報道少見，現就AUB-O的發病機制、常見病因分類及治療進展予以綜述。

1 AUB-O的發病機制

排卵障礙包括稀發排卵、無排卵和黃體功能不全，主要由于下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常引起。

1.1無排卵性AUB

因下丘腦-垂體-卵巢軸發育不完善、卵巢局部調控因子異常或卵巢功能下降導致無周期性排卵，在不同年齡階段表現不盡相同。

①青春期：雌激素對垂體和下丘腦形成正反饋，促進月經中期黃體生成素（luteinizing hormone，LH）高峰形成，從而引起排卵[3]。而青春期女性，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）呈持續低水平，卵泡不成熟，合成分泌的雌激素量少，不能刺激LH峰形成，無成熟卵子排出，造成月經異常。Apter[4]研究報道，月經初潮第1年內80%的月經周期無排卵，第3年50%，隨著年齡的增長，性腺軸逐漸成熟，月經規律性、周期性穩定。②育齡期：流產或產后、內外環境改變、勞累、應激以及疾病[如多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）]等，導致內分泌軸紊亂。表現為不規則陰道出血，經期延長、經量增多或減少、周期改變。③絕經過渡期：伴隨年齡增長，卵巢分泌的雌激素量少，垂體促性腺激素持續高水平，但無法形成排卵前的峰值，不能促進卵子排出。表現為陰道不規則出血、持續淋漓不盡或大量出血。

1.2有排卵性AUB

有排卵性AUB的發病認為與子宮內膜局部纖溶酶活性過高或前列腺素血管舒縮因子分泌比例失調有關。

2 AUB-O的診斷

明確AUB-O診斷需通過病史采集、全身檢查及婦科檢查，完善相應的輔助檢查，結合月經模式改變，判斷有無排卵及排卵障礙的原因[5]。AUB-O是排除性診斷，如患者合并影像學或（和）組織病理學發現的器質性病變，需排除器質性病變引起的出血。

3 AUB-O的疾病分類及治療

常見的排卵障礙性疾病有PCOS、卵巢儲備功能不全、下丘腦性功能紊亂、高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）、甲狀腺功能異常。治療原則：止血、糾正貧血；調整月經周期；促排卵；治療原發疾病。

3.1 PCOS

育齡女性PCOS發病率為6%～10%[6]。PCOS病因不明，多由遺傳因素和環境共同作用引起。PCOS診斷采用鹿特丹標準：①稀發排卵或無排卵；②高雄激素臨床和（或）高雄激素血癥；③一側或雙側卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積>10 ml。以上三項中具備二項，并排除其他導致雄激素過多的疾病。PCOS以藥物治療為主，雌孕激素聯合周期療法、孕激素后半周期療法。對合并不孕者，美國和歐洲內分泌學會建議的一線卵巢刺激藥物是克羅米芬和來曲唑[7]，二線卵巢刺激藥物是促性腺激素。手術方法為經陰道未成熟卵泡穿刺抽吸術。符偉[8]認為抽出卵泡液中的雄激素、破壞部分卵巢間質、減少卵巢內雄激素合成，有助于排卵恢復。對伴肥胖的群體，生活方式調整和藥物干預無效或失敗者，減肥手術作為一種新的治療手段取得初步效果[9]。

3.2卵巢儲備功能異常

卵巢功能是女性生育力的代名詞，卵巢功能異常代表其受孕能力受損，伴月經模式改變。早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性在40歲前卵巢功能耗損，表現停經≥4個月，伴高促性腺激素和低雌激素水平，間隔>4周連續2次FSH>25 U/L[10]。發病率約為1%[11]。卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是卵巢功能衰退的終末階段，據報道從卵巢儲備功能下降到卵巢衰竭需1～6年[12]，由于POI及POF的復雜性及個體差異，目前尚無最新大規模的統計數據。

POI病因涉及遺傳、感染、醫源性、自身免疫疾病等，大多數原因不明的POI為特發性。早期預測因素有年齡、竇卵泡數、基礎性激素，特別是卵泡刺激素以及抗苗勒管激素，后者特異性和敏感度均較高[13]。10%～20%的POI患者有自發排卵甚至妊娠的可能[14]，因此，青春期前應積極干預促進第二性征發育，育齡期早做妊娠計劃。治療上有促排卵、贈卵輔助技術、卵巢保存、中藥治療、心理干預等多種方法。Yeung等[15]隨機雙盲研究顯示，POI患者接受硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）治療后竇卵泡數顯著提高。此外，干細胞和基因治療亦有望發揮一定的作用。

3.3下丘腦功能紊亂

下丘腦功能紊亂指下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素缺陷或下降導致垂體促性腺激素分泌功能低下，不足以維持卵泡發育和排卵而導致月經紊亂[16]。長期低雌激素效應，導致女性心血管、骨骼、生理及生育等全身多系統受到影響[17]。基因決定學說、瘦素減少學說等多種假說被提出，但下丘腦性閉經的發病機制尚無確切定論，仍需排除性診斷。

下丘腦功能紊亂治療注意以下幾點：①尋找并去除誘因；②根據雌激素水平予小劑量雌激素周期治療、人工周期治療或雌孕激素序貫治療；③對有生育要求的不孕患者，予外源性促性腺激素誘導排卵促進妊娠；④合并骨質疏松者，口服鈣劑、維生素D、雙磷酸鹽，并在專業人員指導下負重鍛煉。

3.4 HPRL

HPRL是婦科臨床上的常見疾病。一項76例的青春期HPRL患者的研究中，月經模式異常者占53例[18]。目前發現HPRL通過中樞和卵巢兩條途徑影響女性生殖內分泌；首先干擾卵泡的正常發育，進而出現排卵障礙，同時，體內多巴胺升高，改變雌激素的反饋調節機制，使促性腺激素的合成與釋放受到抑制，雌激素分泌減少，造成月經稀發、經量減少等。

垂體瘤是引起HPRL最常見的病理因素，分藥物治療、手術治療和放射治療。①藥物治療：溴隱亭口服，從小劑量開始，根據血催乳素值調整藥量，可有效改善排卵功能。反應重者改陰道用藥。高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑（如卡麥角林、喹高利特）是溴隱亭替代藥，具有不良反應少、作用更持久的優勢。②手術治療：一般采用經碟竇入路手術。適用于明顯壓迫癥狀者、藥物治療不能耐受或無效者、侵襲性垂體腺瘤伴腦脊液漏者、無功能性的腫瘤及復發性垂體瘤等。③放射治療：不用適于前兩種治療的患者，如侵襲性腫瘤、術后殘留或復發者；手術禁忌或拒絕手術者[19]。

3.5甲狀腺功能異常

甲狀腺素與女性性激素分泌及生物效應聯系緊密，有研究表明，卵巢上存在著促甲狀腺激素受體（thyroid-stimulating hormone receptor，TSH-R），分子層面上看促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）也可以作用于卵巢[20]。研究報道在20～40歲的育齡婦女中，甲狀腺功能減退的患病率達2%～4%[21]。甲狀腺功能減退多伴月經稀發[22]，自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進多伴月經過少。

甲狀腺激素對卵巢功能影響機制：甲狀腺激素可通過TSH-R直接干預卵巢內分泌功能，間接影響促性腺激素釋放，使卵巢對其敏感性減低，導致黃體功能不全[23]；增加外周血中性激素結合球蛋白，改變雌激素代謝[24]。國外研究還發現，TSH單獨升高與排卵障礙相關的不孕癥成正相關[25]。治療上與內分泌科、婦科、生殖科等多學科共同管理，調整甲狀腺功能正常。

4結語

綜上所述，AUB-O常見下丘腦、垂體、卵巢等常見病多發病，涉及大部分門診就診疾病種類，但AUB病因復雜交錯，其他內分泌異常亦可導致排卵障礙性異常出血表現，仔細評估和準確定位是提供有效治療的關鍵步驟。相信隨著研究的深入，未來AUB-O的發病機制及治療方法將會更加完善。

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（收稿日期：2018-09-28 本文編輯：任秀蘭）